Епилепсия - етиология, класификация, диагностика и лечение

Терапия при епилепсия

Своевременното диагностициране на вида на пристъпите и на епилептичния синдром е необходимо условие за правилния избор на антиепилептичната терапия, определяща в най-голяма степен прогнозата и психологичните и социално-икономични проблеми, съпътстващи епилепсията.

Лечението на болните с епилепсия се осъществява от специалисти-невролози и/или детски невролози. Консултация с психиатър се извършва при наличие на психоза, промяна на личността, свързана с епилепсията, психо-социална дисфункция. Целите на антиепилептичното лечение са пълен контрол на епилептичните пристъпи или редукция на пристъпната честота и/или тежест, при добра поносимост, безопасност и съобразяване с лекарствените взаимодеéствия, потискане на субклиничната епилептична активност и на епилептогеннезата, подобряване на качеството на живот.

Терапията на епилепсията включва медикаментозно лечение (монотерапия, рационална политерапия) и при необходимост (медикаментозна резистентност или някои специфични синдроми) - неврохирургично лечение, алтернативни терапии (кетогенна диета и модификации, вагуснерв стимулация, транскраниална магнитна стимулация). Изборът на антиепилептичен медикамент (АЕМ), продължителността на лечението, както и решението за хоспитализация се вземат от специалисти невролози и/или детски невролози. При лечението на епилепсията се спазват основни принципи.

При единствен тонично-клоничен епилептичен припадък лечение се започва при висок риск от рецидиви: ЕЕГ с интериктални епилептиформени абнормности и/или персистираща причина за епилептични пристъпи като визуализирана в МРТ корова дисплазия; начален непровокиран епилептичен статус; анамнеза за предшестващи миоклонии, абсанси. Основната цел на лечението е пълен контрол на припадъците при минимален страничен ефект на АЕМ, с постигане на възможно най-добро качество на живот. Преценява се ползата и рисковете от продължителния прием на АЕМ при всеки конкретен болен.

Лечението с антиепилептични медикаменти се започва при сигурна диагноза епилепсия (два непровокирани епилептични пристъпа). Не винаги се налага лечение при идиопатичната детска фокална епилепсия с центротемпорални спайкове (Роландова), някои форми на фотосензитивни епилепсии, фебрилните гърчове или редки епилептични пристъпи (по-редки от веднъж годишно пристъпи или редки и леки нощни пристъпи) и при краткотрайни фокални пристъпи.

Принципи на лечение на епилепсията

1. Oценява се вида на епилепсията, вида на пристъпите, индикации и рискови фактори за антиконвулсантно лечение
2. Започва се с монотерапия с медикамент от първа линия, съобразен с вида на пристъпите, епилептичния синдром, възрастта на пациента, наличието на придружаващи заболявания, ко-медикации. Предимствата на монотерапията е ниска токсичност, добра поносимост, липса на лекарствени взаимодействия, минимизирани когнитивни нарушения и други нежелани реакции. Ефектът се контролира според клиничните симптоми (честотата и тежестта на пристъпите) и с ЕЕГ.
3. Започва се с ниска доза, която се повишаване постепенно до контрол на припадъците или изява на странични реакции.
4. Мониториране на серумните нива.
5. Оценка на риск от възобновяване на припадъците при спиране или промяна на лечението.
6. Постигане на оптимално качество на живот.
7. При терапевтично-резистентни епилепсии (неуспех от два адекватни АЕМ) – насочване към специализирани клиники за провеждане на изследвания за етиологично изясняване, определяне и провеждане на рационална политерапия и обсъждане за възможно неврохирургично лечение и кетогенна диета.

Антиепилептични медикаменти

Съвременното лечение на епилепсията при деца и възрастни се осъществява със следните АЕМ според регистрираните индикации като монотерапия или рационална политерапия, адекватно на вида на епилепсията и вида на пристъпите, съобразено с възрастта, теглото на пациента и придружаващите соматични заболявания (чернодробни, бъбречни, кръвни и т.н.) и риска от тератогенност при млади жени с детероден потенциал:

Carbamazepine (CBZ), Clobazam*, Clonazepam (CZP), Eslicar basepine (ESL), Ethosuximide (ESM), Gabapentine (GBP),Lacosamide (LCM), Lamotrigine (LTG), Levetiracetam (LEV), Oxcarbazepine (OхCBZ), Phenobarbital (PB), Phenytoin (PHT), Pregabalin (PGB), Retigabine (RGB), Rufinamide*, Stiripentol**, Tiagabine (TGB), Topiramate (TPM), Valproate (VPA) Vigabatrin*, Zonizamide*, Methylprednisolon, Piracetam (PZT) (Табл. 6, 7, 8, 9, 10 и 11).

*Нерегистрирани в България

** Регистриран в България по централизирана процедура

Отчита се възможността за суицидно поведение или идеация от прилаганите АЕМ.

Начално лечение на епилепсията

Започва се монотерапия с медикамент на първи избор, съобразно вида на епилепсията и вида на припадъците след два непровокирани пристъпа (Таблица 6.), като се достига оптимална доза (Таблица 7). Монотерапията е ефективна при 60% от новодиагностицираните пациенти (Імонотерапия - 47% или ІІ монотерапия - при 13%).

I монотерапия (медикаменти на първи избор) са:

• Valproate - за генерализирани, фокални епилепсии или при съмнения при класифицирането на пристъпите. Възможен е тератогенен ефект на VPA при млади жени с детероден потенциал и бременни;
• Carbamazepine - за фокални епилепсии или Oxcarbazepine - в детската възраст. Препоръчват се ретардните форми на Carbamazepine;
• Ethosuximide, а при индикации и Lamotriginе са медикаменти на първи избор при абсансите;
• Широкоспектърни АЕМ като Valproate, Lamotriginе, Levetiracetam, Topiramatе са средства на първи избор при пациенти сповече от един тип пристъпи (особено ако има и абсанси, атонични и миоклонични пристъпи);
• Новите АЕМ (Lamotrigine, Охcarbazepine) могат да се прилагат като монотерапия при специални състояния (детско-юношеска възраст, млади жени и бременни, когнитивен дефицит), странични реакции или органна недостатъчност;

II монотерапия (алтернативна монотерапия) се прилага при липса на ефект от лечението, непоносимост, странични реакции или органна недостатъчност, като се добавя друг подходящ медикамент, като постепенно се изтегля първия:

При генерализирани и фокални пристъпи със и без вторична генерализация, полиморфни пристъпи, синдром на Lennox-Gastaut: LTG, LEV, TPM, ZNZ*

• при фокални и вторично-генерализирани пристъпи: ОxCBZ
• при синдром на West - VGB*

- Възможно е влошаване на някои епилептични пристъпи и синдроми от АЕМ (Таблица 8.) При лечение на абсанси и миоклонични пристъпи при деца и възрастни не се препоръчват carbamazepine, gabapentin, oxcarbazepine, phenytoin, pregabalin, tiagabine и vigabatrin, а при синдрома на Dravet и високи дози на lamotrigine  поради риск от влошаване. Lamotrigine може да влоши и пациентите с ювенилна миоклонична епилепсия. При деца с идиопатични фокални епилепсии (Роландова, синдром на Panayiotopoulos и тип Gastaut) carbamazepine и oxcarbazepine могат влошат пациентите до изява на CSWS.

- причини за неуспех от монотерапията са:

• неправилна диагноза (мозъчни тумори, псевдоепилептични припадъци, синкоп, сърдечна аритмия и т.н.);
• неправилен избор на АЕМ (неподходящ за вида пристъпи, лекарствени взаимодействия);
• неподходяща доза,  странични реакции;
• неправилен начин на живот (алкохолизъм, лекарствена зависимост и т.н.);

Таблица 6. Антиепилептични медикаменти за лечение на епилепсиите (синдромите) и епилептичните пристъпи:

- АЕМ, разрешени за монотерапия и допълваща терапия: CBZ, CZP, ESM, GBP (над 12 г. моно-, над 3 г. политерапия), LTG (над 2 г.), LEV (над 16 г.- монотерапия, над 1 месец- политерапия), OxCBZ, PHT, PB, TPM (над 2 г.), VPA, VGB*, ZNZ (над 6 г.)*;

- АЕМ разрешени само за допълваща терапия: ESL (над 18 г.), LCM (над 16 г.), PGB (над 18 г.); TGB (над 12 г.) и RTG (над 18 г.), при които други подходящи лекарствени комбинации са се оказали незадоволителни или не са поносими (RTG според регулаторни изисквания подлежи на допълнително наблюдение поради сериозни странични реакции);

- Класически АЕМ: CBZ - carbamazepin; CZP - clonazepam; ESM – ethosuximide, PHT- phenytoin; PB-phenobarbital; VPA-valproate;

- Нови АЕМ: ESL-eslicarbazepine; GBP-gabapentin; LTG - lamotrigine; LCM – lacosamide; LEV-levetiracetam; ОxCBZ - оxcarbazepine; PGB – pregabalin; TGB-tiagabine; TPM – topiramat; RTG - retigabin; Stiripentol**- разрешен за употреба в България по централизирана процедура за синдром на Dravet, VGB - vigabatrin*, ZNZ- zonisamide*;

* Не са регистрирани в България: Clobazam за лечение на aбсанси, ГТКП и синдром на Dravet и синдром на LennoxGastaut; Nitrazepam за лечение на синдром на West; Rufinamide за лечение на синдром на Lennox-Gastaut; Sulthiam за лечение на фокални пристъпи; Vigabatrin за лечение на синдром на West; Zonizamid за лечение на фокални и вторично генерализирани пристъпи  при възрастни и деца над 6 г., за миоклонични пристъпи, за синдром на Lennox-Gastaut; ACTH за лечение на синдром на West;

** Stiripentol разрешен за употреба в България по централизирана процедура за синдром на Dravet.

Таблица 7. Видове и дозиране на антиепилептичните медикаменти:

Таблица 8:Възможно влошаване на епилептичните синдроми от АЕМ

Таблица 9: Основни механизми на действие на АЕМ

Лечение с политерапия

Започва се при неповлияващи се болни от монотерапия с 2 АЕМ. Прилага се при около 40% от пациентите, при които монотерапията е неефективна: чести, тежки фокални или полиморфни пристъпи, специфични синдроми и епилептични енцефалопатии,например темпорално-дялова епилепсия при мезиотемпорална склероза, тежката детска миоклонична епилепсия (SMEI), синдром на West, синдром на Lennox-Gastaut. При прибавяне на втори, респективно трети АЕМ, се препоръчва рационална политерапия, като се комбинират – 2 (3) АЕМ с различен механизъм на действие (таблица 9).

Някои АЕМ (lamotrigine, topiramate, valproic acid, zonisamide) имат множествени механизми на действие, други (phenytoin, carbamazepine, eslicarbazepine, ethosuximide) – един основен механизъм на действие. АЕМ са разделени на следните групи според механизма на действие:

• Блокери на репетитивната активация на натриевите канали - phenytoin, carbamazepine, oxcarbazepine, lamotrigine, topiramate, rufinamide;
• Засилващи бавната инактивация на натриевите канали - lacosamide;
• Повишаване на GABA-A рецепторите - phenobarbital, бензодиазепини;
• Модулатори на Glutamate - topiramate, lamotrigine, felbamate;
• Блокатори на T-калциевите канали - ethosuximide, valproate;
• Блокатори на N- и L- калциевите канали - lamotrigine, topiramate, zonisamide, valproate;
• Модулатори на H-потоци - gabapentin, lamotrigine;
• Блокери на необичайни места - gabapentin, levetiracetam;
• Инхибитори на карбоанхидразата - topiramate, zonisamide;
• Активиране на К+ канали - retigabine;

Препоръчват се някои удачни комбинации при резистенти припадъци (Таблица 10). според регистрираните индикации за допълваща терапия са следните нови АЕМ:

• при генерализирани и фокални пристъпи: LTG, LEV, TPM, ZNZ*
• при фокални и вторично-генерализирани пристъпи: GBP (над 6 г.), ОxCBZ,  PGB (над 18 г.), LCM  (над 16 г.); TGB (над 12 г.) и RTG (над 18 г.), при които други подходящи лекарствени комбинации са се оказали незадоволителни или не са поносими (RTG според регулаторни изисквания подлежи на допълнително наблюдение поради сериозни странични реакции).
• при синдром на West - VGB*;
• при синдром на Lennox-Gastut - LTG, TPM, Rufinamide*;
• при синдром на Dravet (SMEI) - LEV, TPM, Stiripentol**;

Таблица 10: Препоръчителни комбинации от АЕМ за медикаментозно-резистентни пристъпи

*Към всички AEM може да се добави Clonazepam

Особености при приложението на АЕМ при различни типове епилепсия при деца, бременни жени, пациенти в старческа възраст и пациенти с интелектуален дефицит, с депресия, с чернодробна или бъбречна недостатъчност

Лечение на епилепсията в детска възраст

Изборът на АЕМ за различните типове епилепсии и синдроми в детската възраст е представени на таблица 6 и таблица11, а началните и оптимални дози - на таблица 7.

Таблица 11: Избор на АЕМ  в детската възраст при епилепсиите/епилептичните синдроми - I, II монотерапия, допълваща терапия

• АЕМ, разрешени за монотерапия и допълваща терапия: CBZ, CZP***, ESM, GBP (над 12 г. моно-, над  3 г. политерапия) LTG (над 2 г.), LEV (над 16 г.- монотерапия, над 1 месец-политерапия), OxCBZ, PHT, PB, TPM (над 2 г.), VPA, VGB*, ZNZ (над 6 г.)*;
• АЕМ разрешени само за допълваща терапия:LCM (над 16 г.), TGB (над 12 г. );
• Класически Аем: CBZ-carbamazepin; CZP-clonazepam; ESM – ethosuximide, PHT-phenytoin; PB-phenobarbital; VPA-valproate;
• Нови Аем: ESL-eslicarbazepine; GBP-gabapentin; LTGlamotrigine; LCM – Lacosamide; LEV-levetiracetam; ОxCBZоxcarbazepine; PGB – pregabalin; TGB-tiagabine; TPM-topiramat; RTG- retigabin; Stiripentol**- разрешен за употреба в България по централизирана процедура за синдром на Dravet, VGB- vigabatrin*, ZNZ- zonisamide*

*Нерегистрирани в България: Clobazam за лечение на синдром на Dravet и ESES; Nitrazepam при синдром на West; Rufinamide за лечение на синдром на Lennox-Gastaut, Sulthiam за лечение на фокални пристъпи и епилепсия с CSWS; Vigabatrin за лечение на синдром на West, ACTH за лечение на синдром на West; Zonisamide над 6 г. за допълваща терапия при фокални и ВГТКП

** Stiripentol- разрешен за употреба в България по централизирана процедура за лечение на синдрома на Dravet

Лечение при фебрилни гърчове (ФГ)

Острото лечение при фебрилни припадъци включва лечение на основното заболяване и на продължителния ФГ както при епилептичен статус с Diazepam - 0,3-0,5 mg/kg ректално или интравенозно. Антипиретичното лечение с Paracetamol (Acetaminophen) и Ibuprofenне променя риска от рецидивиращи ФГ, но подобряват общото състояние на детето при понижаването на T°.

Профилактично лечение. Препоръчва се интермитента профилактика с Diazepam или постоянно лечeние с Valproate според риска от рецидивиращи ФГ. Не се налага лечение при прости ФГ. Интермитентната профилактика на ФГ с Diazepam, снижава риска за рецидивиращи ФГ. Постоянното лечение с антиконвулсанти при ФГ не профилактира риска за епилепсия.

• Интермитентна профилактика с ректален или орален Diazepam се препоръчва при ФГ с начало под 1 г.; фамилност за ФГ в един от родителите; 2 или повече ФГ или чести ФГ (2 за 12 часа, 3 за 6 месеца или 4 за 1 г): Diazepam - 0,3-0,5 mg/kg ректално при Т° над 37,5°С през 12 часа (терапевтична плазмена концентрация след 2-4 мин.) или орален Diazepam - 0,3 mg/kg през 8 часа (терапевтична плазмена концентрация след 30-90 мин.) до афебрилни 24 ч. (прием до 3 дни). 
• При висок риск от рецидивиращи ФГ (съчетание от усложнени пролонгирани ФГ >15 мин., неврологичен дефицит, възраст под 1 г. , чести ФГ, ФГ в първия час на фебрилното заболяване или при T°<38°) се препоръчва постоянното профилактично лечение с Valproat 30 mg/kg за 1-2 г. при изследвания за чернодробни функции.

Лечение на епилепсията при бременност

При жени, приемащи антиконвулсанти се препоръчва орална контрацепция с комбинирани средства, съдържащи естрогени (минимално 50 mcg oestrogen) или бариерни методи на контрацепция.

Не се препоръчват само progesterone съдържащи антиконцептивни средства при приемащите АЕМ, които са ензимни индуктори. По време на бременността жените трябва да приемат антиконвулсатни, които най-добре контролират епилепсията им. Не се препоръчва корекции с намаляване на лекарствата по време на бременността, поради риск от нови припадъци.

Предпочита се монотерапия по време на бременността поради по-малък риск от малформации на плода.

Рискове за бременната жена:

• Риск от учестяване на пристъпите (увеличен обем на разпределение на лекарствата, протеиново свързване и чернодробен метаболизъм) - дозировката се повишава по преценка след изследване на серумно ниво;
• Риск за усложнения на майката - прееклампсия, хиперемезис, преждевременно раждане, анемия;
• При раждане - 1-2% от жените с епилепсия получават припадъци;
• Неврологът не взема отношение за воденето на раждането, вида на родоразрешението и акушерското поведение;

Рискове за плода:

• Риск за малформации - 25% по висок за жените с епилепсия в сравнение с общата популация и почти 2 пъти по-висок при антиконвулсантно лечение - големи малформации (дефекти на невралната тръба като spina bifida, орофациални дефекти като palatum fissum, сърдечни малформации, хипоспадиа) и малки (хипертелоризъм, епикантуси, хипопластични пръсти). Препоръчват се ултразвукови изследвания на плода – в началото на бременността, през 3-ти, 6-ти и началото на 9-ти л.м., а при съмнение за малформация - изследване на алфа-фетопротеин и амниоцентеза;
• При жени с епилепсия преди забременяване се препоръчва лечение с монотерапия, ако е възможно и избор на АЕМ според вида на епилепсията и данните за възможна тератогенност. Известно е, че тератогенният ефект на АЕМ нараства с дозата;
• Фолиева киселина от 1 до 5 mg/дневно - преди забременяване и по време на цялата бременност, витамин В6;
• Витамин К орално 10 mg/дневно през последните 34 седмици на термина при приемащи АЕМ-ензимни индуктори и при риск от хеморагична болест на новороденото (чернодробно заболяване на майката). Вит. К 1 mg интрамускулно се прилага при новородените, чиито майки са приемали АЕМ;
• Задължително ежемесечно мониториране на плазмените нива;
• Препоръчват се АЕМ, за които няма данни за тератогенност. Тератогенността на АЕМ е дозозависима;

АЕМ и кърмене - преценка

Лечение на епилепсията в старческа възраст

При лечение в старческа възраст се препоръчва по-ниски дози на АЕМ, поради забавен чернодробен метаболизъм и снижен бъбречен клирънс. При пациенти с епилепсия в старческа възраст и епилепсия и интелектуален дефицит (IQ<70) се препоръчват медикаменти, неповлияващи когнитивните функции, а при депресия медикаменти, неповлияващи поведението (таблица 12).

Таблица 12. Потенциални ефекти на АЕМ върху когнитивните функции и поведението

Лечение на епилепсия при пациенти с бъбречна и чернодробна недостатъчност

При пациенти с бъбречна и чернодробна недостатъчност изборът на АЕМ е съобразен с мястото на метаболизма и екскрецията на АЕМ. Рhenytoin не се препоръчва поради нелинеарна кинетика, чернодробна автоиндукция, множество лекарствени взаимодействия и висока степен на протеиново свързване. Рhenytoin и валпроат могат да предизвикат чернодробна увреда. Gabapentin и levetiracetam се екскретират главно през бъбреците и дозирането им се съобразява с бъбречната недостатъчност. Те се прилагат при чернодробна недостатъчност и при възможна лекарствено индуцирана етиология. Lamotrigine, който се метаболизира чрез глюкоуронзиране също се прилага при някои пациенти с чернодробна недостатъчност.

Лечение при провокираните пристъпи: Краткотрайно лечение с бензодиазепини редуцира риска от пристъпи при преустановяване на алкохол и delirium tremens. След остър мозъчен инсулт или неврохирургия не е необходимо профилактично лечение с АЕМ. Започнатите АЕМ след остър мозъчен инсулт се изключват постепенно. Лечение с АЕМ се провежда при непровокирани пристъпи с постинсултна причина.

Лабораторен контрол при лечение с АЕМ

• ПКК, коагулационен профил, чернодробни и бъбречни функции, съобразно нежеланите реакции на приеманите АЕМ, когато е необходим.
• Лекарствено мониториране – при уточняване на дозата на VPA, CBZ и  Phenytoin след което мониториране се извършва 1 път годишно и при необходимост (политерапия, токсични реакции, прием на Phenytoin, чернодробна и бъбречна недостатъчност, съдебно-медицинска експертиза), ежемесечен контрол при бременни жени.

Преустановяване на лечението с АЕМ

След  2-5 г. безпристъпен период се преценява необходимостта от редукция и преустановяване на лечението с АЕМ, което е индивидуално за всеки пациент според вида на епилепсията, неврологичния и интелектуален статус.

Идиопатичните фокални детски епилепсии обикновено са с добра прогноза и без последващи рецидиви.

Ювенилната миоклонична епилепсия е с добър контрол на пристъпите при ниски дози, но с рецидиви при 80-90% след преустановяване на лечението в първите 2 г. и налага продължително лечение.

Рецидивите при възрастните са 40-50%, при децата - около 25%. По–благоприятна е прогнозата за риск от рецидиви след спиране на АЕМ при пациентите с нормална ЕЕГ след сънна депривация и нормална мозъчна МРТ, отколкото при пациенти с епилептиформени или фокални абнормности при сънна депривация и/или фокални корови абнормности  в МРТ.

Други фактори за риск от рецидиви след АЕМ преустановяване са:

• Абнормна ЕЕГ (по-неблагоприятни са персистиращи епилептиформени разряди или фокални абнормности);
• Абнормна мозъчна МРТ (особено в коровите и лимбични области);
• Вид пристъпи  (по-неблагоприятни са тоничните или атонични пристъпи);
• Съчетание на различни видове пристъпи;
• Голям брой и честота на пристъпите;
• Голяма продължителност на епилепсията преди тя да бъде контролирана;
• Кратка продължителност на периодите без пристъпи;

Около 75% от рецидивите след спиране на АЕМ са през първата година, 50% - в първите 3 месеца. АЕМ се редуцират бавно, особено phenobarbital  и бензодиазепини.

Лечение на епилептичен статус

Лечението на епилептичен статус се извършва в отделение с възможност за интензивно лечение и дихателна реанимация, където се осъществяват  електрофизиологични, невроизобразяващи, биохимични, ликворни изследвания, серумни нива на медикаменти, рентгенография на бял дроб, мониториране и подържане на жизненоважните функции, включително наркоза при интубация и подържане на изкуствена белодробна вентилация.

Мерки за агресивно антиепилептично лечение и поведение като при ЕС се предприемат, ако припадъците продължават над 10 мин.

Доболнично лечение на ЕС:

• Осигуряване на проходимост на дихателните пътища;
• Осигуряване на постоянен венозен път;
• Diazepam – венозно 0,2 mg/kg., при деца 0,3 mg/kg, ректално 0,3 mg/kg, при деца до 0,5 mg/kg, Phenobarbital 10-20 mg/kg i.m.;

Болнично лечение на ЕС:

• Осигуряване на проходимост на дихателните пътища, подържане дишането, артериалното налягане и циркулацията, осигуряване на венозен път; мониториране на телесната Т, АН, ЕКГ и дихателната функция;
• Изследване на серумни електролити, пълна кръвна картина, урея, кръвна захар, АКР и газов състав на кръвта, чернодробни функции, нива на антиконвулсанти, алкохол, токсикологичен скрининг и съответна корекция;
• Болусно въвеждане на глюкоза (40% 60 ml), Thiamine 160 mg i.v. (при деца и Vit B6) при възможна хипогликемия или алкохолна интоксикация;
• Diazepam –  венозно - 0,2 mg/kg (за деца - 0,3 mg/kg) или ректално 5-10 mg (за деца 0,5 mg/kg); повтаряне на дозата след 30 мин, за 1 час - до 60 mg, за 24 часа - до 200 mg при готовност за  оротрахеална интубация. Купирането на пристъпа е в пропорционална зависимост от скоростта на въвеждане на Diazepam, но при бързото венозно въвеждане съществува риск от депресия на дишането и артериална хипотония, което налага готовност за асистирано дишане;
• Clonazepam (Rivotril) 0,05 mg/kg (2 mg) бавно i.v., повтаряне след 30 мин, за 1 час до 3 mg, за 24 часа - до 15-18 mg.;
• VPA (Depakine) - 15-20 mg/kg болус i.v. (50 mg/мин), подържаща доза 1 mg/kg/час;
• Phenytoin - натоварване - 20 mg/kg бавно i.v. (50 mg/мин), за 24 часа - до 2000 mg; Предимство - дълготрайно действие;

При ЕС, продължаващ над 60 мин. - въвеждане в наркоза (при интубиран болен):

• Midazolam натоварваща доза - 0,15-0,20 mg/kg (<0,4 mg/мин), подържаща - 0,1-0,4 mg/kg/час;
• Thiopental Na 5-6 mg/kg до 500 mg бавно i.v. за 3-5 мин. и подържане с 1-5 mg/kg/час до поява на ЕЕГ патерн на потиснати залпове;
• Propofol натоварваща доза - 1-2 mg/kg, подържаща 3-10 mg/kg/час;

Лечение на усложненията на ЕС:

На рабдомиозита подържане нормална диуреза с водно-солеви разтвори за предпазване от бъбречна недостатъчност. На хипертермията. На мозъчния оток – съчетание на хипервентилация с Mannitol,  кортикостероиди. На съпътстващи инфекции -  антибиотична терапия. Подържане на сърдечно-съдовата функция – при хипотония – Dopamin i.v.

Неврохирургично лечение на епилепсията

При терапевтично-резистентни епилепсии и някои епилептични енцефалопатии в детска възраст. Цел на оперативното лечение е отстраняване на епилептогенната зона, генерираща пристъпите, или предотвратяване разпространението на епилептичните разряди, а в редки случаи при множествени фокуси - локализиране до единствен фокус.

Неврохирургично лечение на епилепсиите се провежда при около 10-15% от епилептично болните. Кандидати за епилептична хирургия са:

• Резистентни форми спрямо адекватна терапия, провеждана за достатъчен период от време, с повече от 2 АЕМ, самостоятелно или като политерапия;
• Уточнена епилептогенна зона, локализирана в „тиха” корова област (т.е. без или с относително нисък риск за постоперативен неврологичен дефицит); липса на контраиндикации за хирургично лечение.

Епилепсии без индикация за епилептична хирургия са:

• Пациенти с много видове пристъпи от различни области на мозъка, освен ако 1 вид не е доминиращ и инвалидизиращ. Задължителна оценка с продължително видеоЕЕГ мониториране.
• Пациенти с двустранна хипокампална атрофия в МРТ.
• Пациенти с идиопатични (генетични) генерализирани епилепсии, с Роландова, окципитални, рефлексни епилепсии.
• Възрастни с дифузна (мултилобарна) полимикрогирия или субкортикална лентовидна хетеротопия.

Интелектуалният дефицит, особено в детска възраст и при някои синдроми, не е противопоказание за резективна или палиативна интервенция; в някои случаи предотвратяването на инвалидизиращите дроп-атаки води дори до подобрено когнитивно функциониране. Неврохирургично лечение се предприема след предварителна мултидисциплинарна оценка на базата на извършени прехирургични изследвания попротокол (приложение).  

Протокол

I етап - Избор на кандидати (съгласно схемата на Schuele & Lueders, The Lancet Neurology, Intractable epilepsy: management and therapeutic alternatives, June 2008; http://neurology.thelancet.com Vol 7 June 2008).

II етап - прехирургична диагностика

1-ва фаза – Неинвазивни изследвания

1. Продължително видео-ЕЕГ мониториране в специализирано отделение на епилептичен център – регистрация на пристъпи едновременно с ЕЕГ и видео. В някои случаи се налага редуциране и дори спиране на АЕМ, и сънна депривация. В повечето случаи се провежда ЕЕГ по разширена електродна схема – използване на предни темпорални (темпоро-базални) електроди и темпоро-постериорни (ретроаурикуларни) електроди, задължително с отвеждане и на ЕКГ.

Интериктална ЕЕГ

Основно 30-минутно изследване – задължително за всички кандидати. Достатъчна регистрация на ЕЕГ в будност и сън -  задължително за всички кандидати – за оценка на бавновълнови и епилептиформени промени (насока за локализацията на лезионната зона и иритативната зона)

Иктална скалпова-ЕЕГ +/- сфеноидални (семи-инвазивни) електроди

При пациенти с TLE;

Незадължителна при пациенти с едностранна TLE:

• клинична семиология на мезио-темпорални пристъпи;
• интериктална ЕЕГ с данни за бавновълнова и епилептиформена активност в отвежданията, съответстващи на мезиалните структури;
• категорични данни за хипокампална патология в МРТ. При такива пациенти се приема, че има пълна корелация между семиология, ЕЕГ и МРТ и може да се пристъпи към темпорални резективни интервенции.

Иктална скалпова-ЕЕГ

При всички кандидати е необходима видео-ЕЕГ регистрация на поне 3 до 5 пристъпа, ако пациентът има един вид пристъпи, или повече, при анамнеза за повече видове пристъпи. В повечето случаи се налага мониториране поне за 24 часа, с регистрация и на спонтанен сън.

2. Високоразделителна МРТ на главен мозък – при провеждане съгласно т.нар. «протокол за епилепсия», разработен в неврорадиологичен център с наличие на специалисти в невроизобразяване на епилепсия. При недостатъчна локализация на пристъпите с видео-ЕЕГ и МРТ по епилептичен протокол, в някои случаи се налага използването на допълнителни МРТ техники.

3. Невропсихологично изследване (има допълващо значение) – латерализира и понякога локализира дефицити във висшите корови фунции, което допълва данните за локализацията на епилептогенната зона. Данните за налични дефицити могат да помогнат за определяне на възможен постоперативен функционален риск за ВКФ, когато епилептогенната зона е в или близо до функционално необходима кора.

• Когато резултатите от тези изследвания показват пълна корелация по отношение локализацията на епилептогенната зона (например, клинична семиология според анамнезата и видео-регистрация отговаря на мезио-темпорални пристъпи + ЕЕГ демонстрира начало на пристъпите в темпоралните отвеждания, съответни на мезиалните структури + МРТвизуализира хипокампална склероза или друга лезия на мезио-темпоралните структури) може да се пристъпи към ограничена резективна интервенция (например, предна темпорална лобектомия или селективна амигдалохипокампектомия при MTLE  - най-честата симптоматична терапевтично-резистентна фокална епилепсия, особено при възрастни).
• Когато липсват достатъчно данни (например, негативна МРТ), трябва да се извършат допълнителни функционални невроизобразяващи изследвания (SPECT или FDG-PET) за идентифициране на епилептогенната зона.

1. Извършва се интериктален и/или иктален SPECT, демонстриращ интериктална хипоперфузия и иктална хиперперфузия в областта на епилептичното огнище. По отношение на SPECT, по-уместно е извършването на т.нар. субтракция при корегистрация с МРТ (SISCOM).

2. При наличие на РЕТ ко-регистрацията с МРТ също увеличава вероятността за по-точно локализиране на зоната на интериктален хипометаболизъм (в РЕТ) с анатомичната структура (в МРТ).

3. Функционална МРТсе налага при явни лезии близо до елоквентна кора, с доказана семиологично и ЕЕГ епилептогенност – с цел определяне границите на възможната резекция и нуждата от интраоперативна кортикална стимулация.

• Когато липсва корелация (например, негативна МРТ; нетипична семиология на пристъпите; неясно иктално ЕЕГ- начало), пациентът се насочва за провеждане на инвазивни прехирургични изследвания.

2-ра фаза – Инвазивни изследвания – включват ЕЕГ мониториране с интракраниални електроди и Wada-тест.

Отнася се за следните групи епилепсии, но без ограничения до тях:

• TLE, при която липсва сигурна латерализация;
• двойна патология (например, хипокампална склероза и фокална кортикална дисплазия);
• лезия при нелокализираща ЕЕГ;
• локализираща интериктална и/или иктална ЕЕГ, и/или функционално невроизобразяване при липса на ясно видима лезия в МРТ;

Интракраниално ЕЕГ-мониториране

При наличието на модерни невроизобразяващи технологии, само 10-20% от хирургичните кандидати изискват този вид диагностика. Задължителна е при:

• Двустранни независими темпорални пристъпи;
• Екстратемпорални пристъпи с пропагация към мезиотемпоралните структури;
• Темпорални пристъпи с доказано ЕЕГ начало, но негативна МРТ и FDG-PET;
• Липса на корелация между ЕЕГ-локализацията и находката в МРТ;
• Невъзможно разграничаване между неокортикална и мезиална  TLE;
• Латерализация на пристъпите в определен дял, но без патологична находка в МРТ или функционалното невроизобразяване (РЕТ, SPECT);
• Eпилептогенна зона в или близо до функционално необходима мозъчна кора, което изисква и интраоперативна кортикална стимулация;

Извършва се със субдурални електроди (електродни решетки, ленти) или дълбоки електроди (стереотактична имплантация, SEEG) съответно на основната хипотеза за разположението на епилептогенната зона на основата на данните от видео-ЕЕГ. Пристъпването към този етап се извършва при обсъждане от невролог (извършил неврофизиологичната оценка на пациента по време на първата фаза) и неврохирург, с последващо участие на пациента. Задължителна е регистрацията поне на един от хабитуалните пристъпи на пациента, като в повечето случаи се прилага и тестване с електрическа стимулация с цел оценка на границите на епилептогенната зона и евентуалната близост/припокриване с елоквентна кора.

Wada-тест

Интракаротидната амобарбитална процедура (IAP) (amobarbital или natrii methohexital - Brevital) временно инактивира ипсилатералната мозъчна хемисфера, което позволява независимото тестване на паметта и речта в контралатералната хемисфера. Независимо от по-широкото навлизане на функционалната МРТ за определяне на латерализация и локализация  на ВКФ, поради противоречивите данни при някои от кандидатите, все още Wadaтестът се използва широко в предоперативната оценка на ВКФ.

3-та Фаза – Мултидисциплинарно обсъждане на хирургични кандидати

И след 1-ва, и след 2-ра фаза кандидатите за епилептична хирургия се обсъждат от мултидисциплинарен екип, включващ задължително невролози-епилептолози, неврохирурзи със специализация в епилептична хирургия, а при необходимост и невропсихолог, логопед, неврорадиолог, психиатър. Обсъждат се подробно клиничните, ЕЕГ, МРТ данни, невропсихологичните тестове и др. резултати (например речеви функции, социални проблеми и пр.). Потенциалните усложнения се обсъждат с пациента/семейството, особенно в случаи на епилепси я в доминантната хемисфера. Пациентите, получили от мултидисциплинарния екип становище за оперативна интервенция задължително се насочват към специалист – епилептолог за второ мнение относно предлаганата оперативна намеса. („Епилептолог” е член на комисията по епилептология към научното дружество по неврология). При конкордантни (съвпадащи) резултати и цели на пациента, екипа и мнението на епилептолога, се насрочва съответната оперативна интервенция.

Хирургични процедури:

1. Куративни = лечебни (най-често резективни) предна  темпорална лобектомия:

• Селективна амигдалохипокампектомия;
• Лезионектомия (отстраняване на епилептогенната лезия според МРТ данните - темпорална, екстратемпорална);
• „Индивидуално приспособена” неокортикална резекция – според данните от ЕЕГ, МРТ и функционалните изследвания: съхранява елоквентната кора;
• Хемисферектомия и функционална хемисферотомия;
• Множествена субпиална транссекция;

2. Палиативни:

• Калозотомия (най-често - предни 2/3 на corpus callosum);
• Стимулация на n. vagus - алтернативно лечение за възрастни и деца (над 12 г.)  с медикаментозно резистентна епилепсия или резистентна на други хирургически процедури;

Нефармакологични методи за лечение на детските епилепсии

• Кетогенната диета е допълваща при лечение на някои терапевтично резистентни епилепсии в детската възраст. Цели промяна на съотношението мазнини: въглехидрати + протеини = 2:1 до 5:1. Повишените стайности на кетонни тела могат да редуцират честотата на епилептичните пристъпи. Прилагат се и модифицирани кетогенни диети. Установен е ефект при синдрома на Dravet (SMEI), инфантилни спазми, миоклонично-астатична епилепсия (Синдром на Doose), комплекса туберозна склероза и вродени метаболитни дефекти (Пируват-дехидрогеназен дефицит, дефицит на GLUT-1)

Епилептични синдроми, при които има вероятна ефективност от кетогенната диета (поне 2 научни публикации):

• Glucose transporter protein 1 (GLUT-1)  дефицит
• Пируват-дехидрогеназен дефицит
• Миоклонично-астатична епилепсия (Синдром на Doose)
• Туберозна склероза •Rett синдром •Синдром на Dravet (SMEI)
• Инфантилни спазми
• Деца хранени ентерално

Епилептични синдроми, при които има възможна ефективност от кетогенната диета (1 научна публикация):

• Някои митохондриални болести
• Гликогеноза тип V
• Landau-Kleffner syndrome
• Болест на Lafora
• SSPE

Нива на лечение на епилепсията лечение в условията на извънболничната специализирана медицинска помощ се извършва от специалист невролог или детски невролог с началната монотерапия с адекватен за типа на епилепсията и на епилептичните пристъпи медикамент в оптимална доза при контролиране на серумните нива.

При неефективност първата монотерапия или странични реакции, първият АЕМ се заменя с друг АЕМ, подходящ за типа припадъци и епилепсията (ІІ монотерапия). При неефективност се добавя втори и трети АЕМ (рационална политерапия), за комбинации от новите АЕМ - след решения от експертни комисии към УМБАЛ.

Болнично лечение се провежда при:

• Епилептичен статус - конвулсивният е заплашващо живота състояние, а неконвулсивният обуславя когнитивни увреди;
• Серийни припадъци;
• Болни с новооткрита епилепсия и чести епилептични припадъци;
• Новооткрита епилепсия в детска възраст, налагаща невроизобразяващи изследвания и ЕЕГ под наркоза;
• Зачестяване на припадъците и неповлияване от лечението, което налага специализирани изследвания с оглед симптоматична епилепсия;
• Прогресиращ неврологичен дефицит и развитие на деменция с оглед редиагностициране на етиологията;
• Болни с неповлияване от амбулаторното лечение вкл. и с новите АЕМ, с епилептични статуси в анамнезата, при които се налага смяна на лечението в болнични условия;
• Болни с тежки форми с множествени полиморфни припадъци, прогресиращи форми, некласифицирани форми, и с усложнения;
• Болните, при които се налагат специализирани изследвания с оглед неврохирургично лечение на епилепсията;
• Усложнения;
• Експертни случаи за уточняване на диагнозата, при които може да се наложи спиране на лечението под лекарски контрол.

Болничното лечение на епилепсията може да се провежда в неврологично, детско или профилирано епилептологично отделение или неврологична клиника/детска неврологична клиника (сектор) на УБ, според тежестта на заболяването и усложненията му.

Медикаменти от групата на“новите” противоепилептични средства се въвеждат при доказана неефективност от класическите АЕМ, специални групи пациенти (деца, стари хора, бременни, болни с чернодробна или бъбречна недостатъчност), странични реакции или органна недостатъчност. Стабилизирането и влизането в ремисия позволява понататъшният амбулаторен контрол, лечение и проследяване на пациента да се провеждат 2/годишно. Лечението за епилепсия се провежда най-често 2-5 г. или по-продължително според вида на епилепсията/ епилептичния синдром. Преустановяването на лечението се предприема от специалист- невролог/детски невролог.

Епилепсия и ваксини

Имунизациите като комплекс от профилактични мерки, които целят създаване на специфична невъзприемчивост към редица сериозни инфекциозни заболявания, допринесоха значимо за намаляване детската смъртност и ранната инвалидизация.

Риск от имунизации

Описани редки постваксинални усложнения от приложението на дифтерия-тетанускоклюш (ДТК) и морбили-паротит-рубеола в големи популационни изследвания с обща честота 5,2/100 000 имунизирани: демиелинизиращи процеси, фебрилни гърчове, афебрилни епилептични пристъпи, енцефалопатията и инфантилни спазми при от приложението на първите живи ваксини. Съвременните ваксини се произвеждат по нови технологии и са значимо по-безопосни и надеждни.
При пертусисната  цялоклетъчна ваксина са възможни гърчове, колапсоподобни епизоди и енцефалопатия. Има повишен риск от фебрилни гърчове в първия ден след дифтерия-тетанус-коклюш (ДТК) и между 8 и 14 ден след морбили-паротит-рубеола (МПР), но не се установява повишен риск от последващи гърчове и късни реакции и неврологични усложнения. Причинна връзка между цялоклетъчната ваксина противококлюшна ваксина и инфантилни спазми, предполагана в миналото, сега се смята за изключена. Колапсоподобните (синкопални) епизоди са без последици. Те възникват в първите 24 ч. с най-малко 12 ч. интервал от момента на приложение на ваксината. Гърчовете, асоциирани с ДТК имат характер на фебрилни, но няма доказателства за ролята на пертусисния токсин за постваксиналните реакции. Не е установена връзка между имунизацията и началото на епилепсия, инфантилни спазми или ЦНС инфекция. Ацелуларната ваксина против пертусис води до имунитет, но не съдържа ендотоксин, отговорен за локалната реакция и температурата. При деца с хронични мозъчни увреждания (детска церебрална парализа, епилепсия, умствено изоставане) се препоръчва приложението на ацелуларнаваксина поради повишен риск при респираторни заболявания. Фамилно обременените с гърчове деца не би следвало да се отлагат от ДТК имунизаци. При морбилната имунизация са възможни фебрилните гърчове през втората седмица след имунизацията. Ваксините за морбили, произведени след 1978 г. с инактивиран морбилен вирус са с по-малко локални странични прояви. Не е установена сигурна причинно-следствена връзка между ваксината и появата на аутизъм. Американската педиатрична академия препоръчва и децата с лична или фамилна обремененост с гърчове да бъдат имунизирани против морбили тъй като боледуване от морбили може да доведе до много по-чести и тежки усложнения, в сравнение с един фебрилен гърч. При противопаротитната, противорубеолната, противобясната, срещу Haemophyllus influencae В, противохепатитната и противополиомиелитната ваксини не са наблюдавани усложнения от тип епилептични пристъпи. Използваните понастоящем ваксини имат отлична надеждност и поносимост, значимо снижават заболяемостта и смъртността, предизвикана от инфекции у децата и възрастните. Лекарите трябва да съдействат за прилагането им, като са информирани за възможните странични реакции и да търсят и откриват причинна връзка между тях и възможните неврологични усложнения

Прогнозата при болните с епилепсия зависи от формата, податливостта на лечение, давността, редица наследствени и придобити фактори. При нелекуваните или неправилно лекувани болни заболяването прогресира с по-тежки и по-чести пристъпи. При благоприятно протичане (около 60-70% от случаите) лечението трае от 2 до 5 години. 20-25% от болните са “медикаментозно резистентни”, което налага политерапия и приложение на “новите”антиепилептични медикаменти или хирургично лечение (Таблица 13).

Таблица 13

Приложения: 

Национален консенсус за диагностика и лечение на епилепсията

Епилепсия, бременност, противозачатъчни

Епилепсия и самолетни пътувания

Епилепсия и професия

Епилепсия и избор на професия

Епилепсия и бременност

Влияние на мелатонин върху антиоксидантната защитна система при болни с епилепсия

Актуални проблеми при епилепсия

Фармакорезистентна епилепсия