Новини

Протокол за поведение при COVID-19 на EVMS (Eastern Virginia Medical School)

Препоръчителен подход при COVID-19, базиран на най-добрата (и най-новата) литература

Протокол за поведение при COVID-19 на EVMS
Стана ясно че няма да има едно лекарство, което да е ефективно при това сложно заболяване и ще са необходими множество медикаменти с различни механизми на действие, използвани в различни фази на заболяването

Трябва да се отбележи, че няма „магически куршум“ за профилактика или лечение на COVID-19. Напоследък обаче доста медикаменти показват обещаващи резултати както за профилактика, така и за лечение на коронавирусната болест, включително ивермектин, витамин D, кверцетин и кортикостероиди. Освен това става ясно, че няма да има едно лекарство, което да бъде ефективно при това сложно заболяване, а ще бъдат необходими множество медикаменти с различен механизъм на действие, които да бъдат използвани в различни фази на заболяването.

N.B. Информацията в този документ е предназначена предимно за предоставяне на насоки към лекари по протокол, който ние намираме за много ефективен при намаляване ефекта на „цитокиновата буря“, която се явява причина за високия процент заболеваемост и смъртност при COVID-19. Нашите насоки трябва да се използват само от медицински специалисти при формулирането на техния подход към COVID-19. Пациентите трябва да се консултират с лекар, преди да започнат каквото и да е медикаментозно лечение.

Фиг. 1. Продължителност на COVID-19 и общ подход при лечението

Продължителност на COVID-19 и общ подход при лечението

Табл. 1. Фармакологична терапия на COVID-19 според стадия на заболяването

Фармакологична терапия при COVID-19 според стадиите на заболяването

Фиг. 2. Време за започване на противовъзпалителна терапия

Време за започване на противовъзпалителна терапия

Фиг. 3. Ход на лабораторните тестове за COVID-19

Ход на лабораторните тестове за COVID-19

Фиг. 4. РНК-геном на SARS-CoV-2

РНК геном на SARS-CoV-2

Профилактика на COVID-19

Въпреки че няма категорични доказателства, че този коктейл от лекарства ще предотврати или облекчи COVID-19 ние смятаме, че има значителни подкрепящи доказателства, показващи ефикасността на тези медикаменти. Освен това има нови данни че Ивермектин може да бъде много ефективен за профилактика и лечение на COVID-19. Важно е да се подчертае че всички лекарства, включени в нашия профилактичен режим са евтини, изключително безопасни и широкодостъпни.

  • Витамин D3 1000 - 3000 IU/дневно. Забележка: RDA (препоръчителна дневна доза) е 800 – 1000 IU/дневно. Дневната граница за безопасна максимална доза е <4000 IU/дневно. Витамин D недостатъчността е била пряко свързана с повишен риск от заразяване с COVID-19 и последваща смърт, причинена от коронавирусно заболяване. Следователно добавянето на витамин D може да се окаже ефективна и евтина намеса за намаляване на въздействието на това заболяване, особено при уязвими групи от населението, според цвета на кожата, степента на затлъстяване и тези, които живеят на географска ширина > 45°.
  • Витамин С - 500 мг два пъти дневно и кварцетин - 250 мг дневно. Имайте предвид, че продължително приемане на високи дози кварцетин много рядко би могло да се свърже с хипотиреоидизъм. Кварцетин трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с хипотиреоидизъм и нивата на TSH трябва да бъдат наблюдавани.
  • Мелатонин (с бавно освобождаване) - започва се с 0,3 мг и се увеличава препоръчително до 2 мг през нощта.
  • Цинк - 30-50 мг/дневно (елементен цинк).
  • Витамини В комплекс.
  • Фамотидин (по избор) 20-40 мг/дневно. Доказателства предполагат, че фамотидин може да намали тежестта на заболяването и смъртността. Констатациите на различните изследвания обаче са противоречиви. Докато преди се предполагаше, че фамотидин инхибира SARS-CoV-2 папаин-подобната протеаза (PLpro) както и основната протеаза (3CLpro), то сега този механизъм се счита за спорен. Освен това единично проучване показва, че тези които приемат PPI (папаинподобни протеазни инхибитори) имат значително по-голям шанс да дадат положителен резултат при тестване за COVID-19 в сравнение с тези, които не приемат PPI, докато пациентите приемащи H2 рецепторни антагонисти не са с повишен риск. Тези данни предполагат, че фамотидин може да бъде лекарство на избор, когато се изисква киселинно-супресивна терапия.
  • Ивермектин за профилактика преди и след експозиция – 0,15-0,20 мг/кг/дневно (или 12 мг) ивермектин седмично.
  • Интерферон-α експериментално (по избор) назален спрей (за здравни работници).

Пациенти с остри симптоми в домашни условия

  • Витамин С - 500 мг два пъти дневно и кварцетин 250-500 мг два пъти дневно;
  • Цинк – 75-100 мг/дневно (елементен цинк);
  • Мелатонин - 10 мг през нощта (оптималната доза все още е неизвестна);
  • Витамин D3 – 2000-4000 IU/дневно;
  • Силно препоръчително: Ивермектин 150-200 микрограма/кг (0,15-0,20 милиграма/дневно) перорално (приема се отново на втория ден). Алтернативна стратегия е 12 милиграма в рамките на 24 часа от появата на симптомите и след това се повтаря 24 часа по-късно. (табл.1 и фиг.5)
  • Aцетилсалицилова киселина (Аспирин) 81 – 325 мг/дневно (освен ако е противопоказно). ASA има противовъзпалително, антитромботично и антивирусно действие. Активирането на тромбоцитите може да играе основна роля за разпространение на протромботичното състояние свързано с COVID-19.
  • Витамин В комплекс;
  • Фамотидин (по избор) 40 мг два пъти дневно (дозата трябва да бъде намалена при пациенти с бъбречна дисфункция).
  • Vascepa – етилейкозапентаенова киселина (по избор) 4 мг/дневно или Lovaza (EPA/DHA) 4 g/дневно. Алтернативно DHA/EPA 4 g дневно. Таблетка Vascepa и Lovaza трябва да се поглъщат цели, без да се мачкат, дъвчат или затварят. Омега-3 мастни киселини имат противовъзпалителни свойства и играят важна роля в борбата с възпалението. В допълнение Омега-3 мастните киселини могат да имат антивирусни свойства.
  • Интерферон-α /βs/c под форма на спрей за нос или инхалация. Трябва да се отбележи, че цинка усилва действието на интерферона.

При симптоматични пациенти се препоръчва наблюдение с домашен пулсов оксиметър (поради асимптоматична хипоксия). Трябва да се признаят ограниченията на домашните пулсоксиметри и лицензираните устройства са за предпочитане. В хода на мониторинга трябва да се правят множество показания за ден, като низходящата тенденция трябва да се счита за опасна. При падане на сатурацията под 94% трябва незабавно да се премине към хоспитализация на пациента.

Препоръчват се следните стъпки при отчитане на данните:

  • Използвайте показалеца или средния пръст, избягвайте използването на пръстите на краката или ушната мида.
  • Да се приемат само стойности със силен импулсен сигнал.
  • Да се наблюдават показания за 30-60 сек., за да се снеме най-точната стойност.
  • Отстранете лака за нокти от пръста, върху който се правят измерванията.
  • Да се затоплят крайниците, ако са студени, преди започване на измерването.

N.B! Хидроксихлорохин (HCQ) не се препоръчва. Използването на HCQ е изключително противиречиво. Най-добрите научни изследвания до момента сочат, че HCQ няма доказана полза за следекспозиционна профилактика, при ранна симптоматична фаза и при хоспитализирани пациенти. Като се има предвид уникалната фармакокинетика на HCQ е малко вероятно да се използва при пациенти с COVID-19 (отнема 5-10 дни, за да се постигне адекватно насищане в плазмата). И накрая трябва да се признае, че тези изследвания, които са широко популяризирани в подкрепа на употребата на HCQ са сериозно методологически неверни.

N.B! Системни или инхалаторни кортикостероиди (будезонид) също не се препоръчват. В началната симптоматична (вирусна реплективна фаза) кортикостероидите могат да увеличат вирусната репликация и тежестта на заболяването. Анализът OpenSAFELY при пациенти с COVID-19 показва по-висок смъртен риск при ХОББ и асматични пациенти, използващи инхалаторни кортикостероиди във високи дози. Ролята на инхалаторните кортикостероиди в белодробната фаза е неясна, тъй като пациентите се нуждаят от системни кортикостероиди за овладяване на „цитокиновата буря“.

Пациенти с леки симптоми на болнично лечение

  • Витамин С - 500-1000 мг на всеки 6 часа и Кверцетин 250-500 мг два пъти дневно (ако е наличен);
  • Цинк – 75-100 мг/дневно;
  • Мелатонин – 10 мг през нощта (оптималната доза все още е неизвестна);
  • Витамин D3 – 20 000 – 60 000 единична перорална доза. Калцифедиол (калцидиол) 200-500 μg е алтернатива. Тези дози трябва да бъдат последвани от 20 000 IU D3 ( или 200 μg калцифедиол) седмично до изписване от болничното заведение. Калцифедиолът се абсорбира по-ефективно, постига 25-OH нивата на витамин D и е три пъти по-силен от витамин D3. Важно е обаче да се отбележи, че оптималната доза витамин D при остри симптоми не е известна;
  • Ивермектин (силно препоръчително) 150-200 микрограма/kg перорално (повтаря се през два дни). Алтернативна стратегия е 12 мг в рамките на 24ч от появата на симптомите и след това се повтаря след 24ч отново;
  • Витамин В комплекс;
  • Еноксапарин 60 мг дневно;
  • Метилпреднизолон – 40 мг на 12ч; увеличава се до 80 мг и след това 125 мг на всеки 12ч при пациенти с прогресиращи симптоми и нарастващ CRP. Сега има неопровержими доказателства,че кортикостероидите намаляват риска от смърт при пациенти с белодробна фаза на COVID-19, т.е. тези, които се нуждаят от допълнителен кислород. Ролята на инхалационните кортикостероиди (будезонид) е неясна и изглежда доста ограничен.
  • Фамотидин (по избор) – 40 мг два пъти дневно (20-40 мг/ден при пациенти с бъбречно увреждане).
  • Vascepa (етилова ейкозапентаенова киселина) – по избор - 4гр дневно; алтернативно DHA/EPA 4гр дневно.
  • Ремдесивир (по избор, не се препоръчва) – 200 мг начална доза, последвана от 100 мг на ден за 9 дни. Съобщава се, че този медикамент намаля времето за възстановяване при пациенти, изискващи ниски нива на допълнителен кислород;

Протокол за поведение при COVID-19

Пациенти с прогресиращи респираторни симптоми (хипоксия, изискваща N/C >= 4 l/min, прием в интензивно отделение)

Основно лечение

  • Метилпреднизолон - 80 мг стартова доза, след това 40 мг на всеки 12 часа в продължение на поне 7 дни или до изписване от интензивно отделение. При пациенти с нарастващ CRP или влошаване на клиничния статус дозата се увеличава до 80 мг през първите 12 часа (след това 125 мг през следващите 12 часа), после се намаля дозата до подходящо ниво. Възможна е необходимост от импулсна доза метилпреднизонол 250-500 мг/ден. Той е предпочитаният кортикостероид.
  • Аскорбинова киселина (витамин С) – 3 грама през 6 часа в продължение на поне 7 дни и/или до изписване от интензивното отделение.
  • Пълна антикоагулация (освен ако не е противопоказно) – предлагаме пълна антикоагулация (при прием в интензивно отделение) с еноксапарин, т.е. 1 мг/кг през 12 часа. Има добри доказателства за това, че антикоагулацията с висока интензивност намалява смъртността на хоспитализирани пациенти с COVID-19. Хепарин се препоръчва с CrCl <15 ml/min. При пациенти с повишен бъбречен клирънс може да има намалена активност въпреки стандартните дози нискомолекулярен хепарин. По тази причина препоръчваме да се наблюдава анти-Ха активността при лица с наднормено тегло и затлъстяване, тези с хронична бъбречна недостатъчност и при пациенти с нарастващ D-димер. Забележка: спадащата SaO2 и необходимостта от допълнителен кислород са ясен знак за започване на противовъзпалително лечение. Забележка: ранното прекратяване на аскорбиновата киселина и кортикостероидите може да доведе до влошаване на клиничната картина.

Допълнителни медикаменти за лечение

  • Ивермектин (силно препоръчително) 150-200 микрограма/kg перорално (повтаря се след два дни). Алтернативен вариант е 12 мг в рамките на 24 часа от появата на симптома и след това се повтаря след 24 часа. Ивермектин има мощен антивирусен и противовъзпалителен ефект;
  • Мелатонин – 10 мг. през нощта (оптималната доза е неизвестна);
  • Витамин D3 20 000 – 60 000 IU единична перорална доза. Калцифедиол 200-500 μg е алтернативен вариант. Тази доза трябва да бъде последвана от 20 000 iu D3 (200 μg калцифедиол) седмично, до изписване на пациента от болница;
  • Тиамин 200 мг интравенозно през 12 часа. Тиаминът може да играе важна роля в намаляването на „цитокиновата буря“
  • Витамин В комплекс;
  • Магнезий – 2 грама интравенозно. Нивата на магнезий трябва да се поддържат между 2,0 и 2,4 mmol/l. Важно е да се избегне пренасищането с магнезий, защото това може да доведе до засилване на „цитокиновата буря“
  • Аторвастатин – 80 мг/ден. Статините имат плеотропен противовъзпалителен, имуномодулиращ, антибактериален и антивирусен ефект. Симвастатин – има доказателства, че намалява смъртността при хипервъзпалителен процес от ARDS фенотип. Предварителните данни показват, че аторвастатин може да подобри състоянието при пациенти с COVID-19. Поради многобройните лекарствени взаимодействия симвастатин трябва да се прилага много внимателно и при възможност да се избягва;
  • Доксициклин (по желание) – 100 мг/ден в продължение на 5 дни. Доксициклин е широкоспектърен антибиотик, който изглежда, че има синергично антивирусно и противовъзпалително действие, когато се комбинира с Ивермектин;
  • Фамотидин (по желание) – 40 мг два пъти дневно (20-40 мг/ден при пациенти с бъбречни увреди);
  • Vascepa,Lovaza или DHS/EPA – 4 гр. на ден;
  • Азитромицин (не се препоръчва) – неговата роля при лечението на COVID-19 е противоречива. Досегашните данни показват, че няма голяма полза от азитромицин;
  • Ремдесивир (не се препоръчва) – на този етап от лечението няма полза от него (лечение в ранен етап);
  • Реконвалесцентен серум или моноклонални антитела (не се препоръчва) – Ели Лили наскоро обявиха, че спират клиничното си проучване ACTIV-33, тъй като тяхното моноклонално антитяло се провали при доказването на клиничните ползи от него;
  • Тоцилизумаб (не се препоръчва) – понастоящем RCTS не успяха да докажат клинична полза от този медикамент;
  • Широкоспектърни антибиотици – ако има съмнение за бактериална пневмония въз основа на прокалцитонинни нива и култури (без бронхоскопия). Поради наличието на хипервъзпаление и подтискане на имунитета (значително намаляване на HLA-DR върху CD14 моноцити и дисфункция на Т-клетките), наличието на вторична бактериална или гъбична инфекция не е необичайно;
  • Диуретици трябва да се избягват, освен ако пациентът няма повишен вътресъдов обем. Да се избягва хиповолемия;
  • Ранен норадреналин за хипотония. Трябва обаче да се има предвид, че въпреки цитокинната буря, вазодилататорният шок е отчетливо необичаен при неусложнен COVID-19 (когато не е усложнен от бактериален сепсис). Това изглежда се дължи на факта, че TNF-α, който е „виновен“ за шоковото съдиразширяване е минимално завишен.
  • Необходимост от дихателна асистенция (да се избягва интубация, ако е възможно). Приема се за „пермисивна хипоксемия“ (да се поддържа насищане SatО2>84%); да се следи венозния лактат и наситеността на централните вени с кислород. Кислород 1-6 L/min Високопоточна носна канюла (HFNC) до 60-80 L/min. Изпробване на инхалационен флолан (епопростенол). Препозициониране-прониране. Интубация. Без торбичка. Пълни ЛПС. Обемно предпазно обдишване – възможно най-ниско налягане и най-ниско РЕЕР. Да се поддържа налягане <15 сmH2O. Умерена седация за предотвратяване на самоекстубация. Пациентът трябва да е в легнало положение. Широко разпространено е схващането, че използването на HFNC може да увеличи риска от предаване на вируса. Няма обаче доказателства в подкрепа на това твърдение. HFNC е по-добрия вариант за здравето на пациента, отколкото интубация или механична вентилация. CPAP/BiPAP може да се използва при определени пациенти, особено при тези с обострен ХОББ или сърдечна недостатъчност.

Пациенти с COVID-19 с бързо влошаващо се състояние, което може да наложи интубация/механична вентилация

Специални процедури

  • Високи дози (болусни) кортекостероиди – 250-500 мг/ден метилпреднизолон. Трябва да се внимава при пациенти с прогресираща недостатъчност на оксигенацията, въпреки кортикостероидната терапия, както и при пациенти с тежка MAS.
  • При пациенти със затруднено дишане, въпреки навременната вентилация, може да се помисли за ½ доза rTPA за подобряване на белодробния микроваскуларен кръвен поток; 25 мг tPa в продължение на 2 часа, последвано от инфузия на 25 мг tPA, приложена през следващите 22 часа с доза не по-голяма от 0,9 мг/кг, последвана от пълна коагулация.
  • Екстракорпорална мембранна оксигенация (ЕКМО) за разликата от „типичния Остър респираторен дистрес синдром“ пациентите с COVID-19 могат да преминат в тежка фибро-пролиферативна фаза и нужда от вентилиране. ЕКМО при тези пациенти най-вероятно няма да има много добър ефект, обаче може да подобри преживяемостта при пациенти с тежка моноорганна недостатъчност (белия дроб), ако се приложи в рамките на 7 дни от интубацията.

Спасителни процедури с недоказани ползи

  • Реконвалесцентен серум/моноклонални антитела – положителните резултати с тези терапии не са много сигурни. Голямо изследване не успя да даде убедителни доказателства за ползата от този серум или антитела. Прави впечатление, че тези продукти дават положителен резултат при изследвания, правени преди около 40 години при лечение на Аржентинската хеморагична треска. Освен това прилагането на антитела, насочени срещу SARS-CoV-2 изглежда безмислено, след като вируса вече е мъртъв (белодробна фаза). Освен това IgG е голям протеин, който прониква слабо в тъканите и е малко вероятно са постигнат субмукозни концентрации, необходими за лигавичния имунитет. И като заключение може да добавим, че COVID-19 белодробно заболяване е имунно медиирано и следователно изглежда парадоксално да се използват антитела с реконвалесцентен серум;
  • Janus Kinase инхибиторите регулирано понижават експресията на цитокини и може да имат роля в борбата с тази болест;
  • При пациенти с прогресивна фиброза комбинацията от антифибротична терапия и кортикостероиди трябва да се прилага много внимателно. За разлика от всички лекарства, споменати в протокола MATH+, пирфенидон и нинтеданиб имат сложни странични ефекти и лекарствени взаимодействия и трябва да се предписват само от белодробни лекари, които имат опит с тези лекарства;
  • CVVH/D (с филтри за абсорбиране) – тази терапия до тук показва доста ограничена роля в борбата с болестта;

Лечение на синдрома на активиране на макрофагите (MAS)

  • Ще има група пациенти, които ще развият MAS, особено тези с тежка форма на COVID-19. Тъй като патофизиологията на MAS в обстановка на COVID-19 е неясна, изглежда че се задвижва SARS-CoV-2 индуцирано активиране на възпаление и повишено производство на IL-18, както и повишено производство на GM-CSF и INFγ. Ролята на IL-1 и IL-6 в патогенезата на MAS не е ясна.
  • Феритин > 4400 ng/ml се препоръчва при диагностициране на MAS. Други характеристики за диагностициране на MAS са увеличаване на AST/ALT и CRP и прогресивна многоорганна недостатъчност.
  • „Високи дози кортикостероиди“ – Метилпреднизолон 120 мг на всеки 6-8 часа в продължение на 3 дни. след което се спира според феритина, CRP, AST/ALT . Феритинът трябва да намалее с поне 15% преди спирането на кортикостероидите.
  • Ролята на инхибиране на IL-1 (Anakinra) и IFNγ (emapalumab) е неясна.

Мониторинг

  • При прием в болница: Прокалцитонин (PCT), CRP, BNP, тропонини, феритин, съотношение на неутрофили и лимфоцити, D-димер и Mg. CRP и D-димерът са важни диагностични маркери. PCT е от съществено значение за наличие на бактериална пневмония.
  • Ежедневно: CRP, феритин, D-димер и PCT. CRP и феритин проследяват внимателно тежестта на заболяването (въпреки че феритин има тенденция да изостава от CRP). Ранните високи нива на CRP са тясно свързани със степента на засегнатост на белия дроб и CT резултат.
  • При пациенти получаващи витамин С, мониторингът за глюкоза Accu-Chek POC ще даде фалшиво високи стойности на кръвната захар, затова се препоръчва лабораторен глюкозен тест за потвърждаването на нивата на кръвна захар.
  • Без рутинно CT сканиране. Наблюдавайте CXR и ултразвук на гръдния кош.
  • Ехокардиография според клиничните показания. Пациентите могат да развият тежка „септична“ кардиомиопатия.

Пациенти в интензивно отделение

  • Еноксапарин – 40-60 mg дневно
  • Метилпреднизолон 40 мг на ден, след това се намаля постепенно (според CRP)
  • Витамин С – 500 мг дневно
  • Мелатонин – 3-6 мг през нощта
  • Vascepa, Lovaza или DHA/EPA 4 гр на ден (важно е за борба с възпалението)

Пациенти, изписани от лечебно заведение

  1. При пациентите съществува повишен риск от тромбоемболични събития след изписването. Трябва да се предвиди удължаване на тромбопрофилактиката при пациенти с повишен риск. Рисковите фактори включват:
    • Увеличен D-димер (>2 пъти ULN)
    • Увеличен CRP (>2 пъти ULN)
    • Възраст над 60 години.
    • Продължително обездвижване
  2. Състоянието след COVID-19 се характеризира с продължително неразположение, главоболие, обща отпадналост, болки в ставите, диспнея, болки в гърдите и когнитивна дисфункция. Около 50% от пациентите продължават да са болни и след COVID-19. Синдромът след COVID-19 може да продължи месеци след острата инфекция и почти половината от пациентите съобщават от влошено здраве. Неврологичните симптоми могат да бъдат свързани с микро- и/или макроваскуларна тромботична болест, която е често срещана след преболедуване на COVID-19. Ядрено-магнитен резонанс на мозъка 3 месеца след инфекцията показва микроструктурни промени при 55% от пациентите. Трябва да се има предвид измереното CRP преди изписване и намаляне на кортикостероидите при пациенти с повишенo CRP. Трябва да се отбележи, че подобно на Омега-3 мастните киселини е доказано, че кортикостероидите увеличават експресията на проразграждащите се липиди, включително Protectin D1 и Resolvin D4. Други лечения, които трябва да бъдат обмислени са:
    • Vascepa, Lovaza или DHA/EPA 4 g на ден – важно за разрешаването на възпалението индуцирано от производството на резолвин;
    • Атровастатин – 40 мг дневно (увеличаване синтеза на резолвин);
    • Продължава се приема на мелатонин заради неговите антиоксидантни свойства;
    • Мултивитамини с достатъчно съдържание на витамин D;
  3. Белодробна фиброза след Covid-19. Неизвестен брой пациенти, които са се възстановили от пневмония, причинена от COVID-19, развиват белодробна фиброза асоциирана с ограничаване на функцията на белия дроб. Тези пациенти трябва да бъдат насочени към пулмолог с опит в белодробната фиброза. Антифиброзната терапия е важна за тези пациенти, необходими са обаче допълнителни изследвания, преди назначаването на подобна терапия.

Поддържане на психичното здраве и избягване на „дезинформационната пандемия“

Д-р Тедрос (генерален директор на СЗО): Паниката и дезинформацията, разпространявани от социалните медии, пътуват по-бързо от самата пандемия.

Какво може да се направи?

  • Избягвайте социалните медии, доколкото е възможно – преекспонира се паниката и се увеличава излишно възмодността от поява на депресия и тревожност;
    • Да се следят новините, да се тързи информация от надеждни източници;
    • Отделяйте време, за проверка на информацията;
    • Хората често споделят невярна информация за COVID-19, отчасти защото не премислят достатъчно, дали информацията е точна или не, преди да я споделят;
    • Препоръчва се поддържане на връзка с положителни хора (разбира се от разстояние);
    • Поддържане на постоянна връзка със семйството и приятелите;
    • Избирайте занимания, които ви зареждат положително, избягвайте натоварващите такива;
    • Изолацията може да доведе до ескалация на тревожното мислене;
    • Поддържайте чувството на надежда, хуманност и доброта към другите;
    • Потърсете професионална помощ ако усетите тревожност или нарастващото безпокойство;
  • Придържайте се към нещата, които може да контролирате:
    • Носете маска при контакти с други хора;
    • Спазвайте социална дистанция;
    • Ограничете посещението на големи събирания;
    • Избягвайте контакт с болни хора;
    • Не ходете на работа или училище ако сте болни;
    • Грижете се за себе си - добър сън, балансирана диета, упражнения, физическа активност, медитация, релаксация;

SARS-CoV-2 индуциран синдром на активиране на макрофагите (MAS)

Фиг. 8. SARS-CoV-2-индуциран синдром на активиране на макрофагите (MAS), лекуван с витамин С 3 g на всеки 6 часа и повишена доза метилпреднизолон (125 mg на 8 часа)

Основни концепции в протокола за лечение на EVMS

Това е много сложно заболяване, което има още много загадки за разкриване. Въпреки това редица концепции са ключови за преборването на тази болест. Те включват:

  • Пациентите преминават през различни фази (клинични етапи). Лечението на всяка фаза е различно и това е критично важно (фиг. 1 и фиг. 2)
  • Антивирусната терапия вероятно ще бъде ефективна само по време на фазата на вирусната репликация, докато противовъзпалителната терапия се очаква да бъде ефективна по време на белодробната фаза и вероятно на фазите след COVID-19. Ремдисивир е неспецифичен антивирусен агент, който е насочен към РНК. Очаква се да бъдат разработени агенти, специално насочени към SARS-CoV-2.
  • PCR на SARS-CoV-2 остава положителен поне две седмици след откриване на цял вирус в организма. Пациентите, които преминават в белодробна фаза обикновено са с положителен PCR въпреки спирането на вирусната реакция (и по тази причина е по-малко вероятно да бъдат заразоносители).
  • Поради непрецизната точност на PCR теста до 20% от пациентите, които преминават към белодробната фаза ще бъдат с отицателен PCR (дори при повторно тестване). При поява на симптомите PCR ще бъде положителен при около 60% от пациентите. Максималният процент на позитивни тестове е на 8-ми ден (след инфекция), когато 80% от пациентите ще бъдат положителни (фиг. 3).
  • Симптоматичните пациенти вероятно са инфекциозни през кратък период от време, започвайки 2-3 дни преди появата на симптомите и до 6 дни след появата им (фиг. 3).
  • Важно е да се признае, че пациентите с COVID-19 вероятно имат различни фенотипове в зависимост от размера на иноколума и вирусния товар, мутациите на генетичната хетерогенност и поломорфизми, кръвна група, пол и андрогенен статус, възраст, затлъстяване, имунологичен и хранителен статус и съпътстващи зболявания. Фенотипът при представяне определя прогнозата и влияе на оптималния подход на лечение.
  • Белодробната фаза се характеризира с имунна дисрегулация, белодробно микроваскуларно увреждане, с активиране на съсирването и прокоагулантно състояние заедно с характеристика на започваща пневмония.
  • Ендотелни увреждания и дисбаланс както на вродените, така и на адаптивните имунни отговори, с анормално активиране на макрофаги, играе централна роля в патогенезата на тежко COVID-19 заболяване.
  • С напредването на белодробната фаза заболяването става все по-трудно обратимо. Последствията от това са двойни:
    • ранното лечение (на белодробната фаза) е от съществено значение за добър краен резултат
    • лечението в късна белодробна фаза може да изисква повишаване на дозата на кортикостероиди, както и използването на спасителни методи (т.е. вливане на плазма). Въпреки това, пациентите, които са в късна белодробна фаза може да са прогресирали до необратима белодробна фибропролиферативна фаза.
  • Белодробната фаза на COVID-19 е лечимо заболяване, неуместно е да се ограничава терапията само до „поддържаща грижа“. Освен това е малко вероятно да има само един „сребърен куршум“ в лечението на тежката болест причинена от COVID-19. По-скоро пациентите ще се нуждаят от лечение с множество лекартсва, интервенции, които имат синергични покриващи се биологични ефекти. Одобрените лекарства, които са безопасни, евтини и „лесно достъпни“, вероятно ще имат основен терапевтичен ефект върху заболяването. Влиянието на COVID-19 върху страните с ниски доходи е огромен. Тези страни не могат да си позволят подходящи скъпи „дизайнерски“ лекарства.
  • Рентгенографската и патологична находка на белодробно заболяване COVID-19 са характерни за вторично оформяща се пневмония.
  • Това не е Остър Респираторен Дистрес Синдром (поне първоначално). Първоначалната белодробна фаза нито изглежда, нито „мирише на ОРДС“. Инфилтратите са периферни и неравномерни (облак, гъба, бебешки бял дроб). Индексът на екстраваскуларна белодробна течност е нормален или леко по-ивичен, като това изключва некардиогенен белодробен оток. Лечението на пациентите с метод за ОРДС е много опасен подход. Хипоксията се дължи на тежко несъответствие на вентилацията/ перфузията, което вероятно се дължи на микроваскуларното стесняване, тромбоза и вазоплегия.
  • Основните принципи на белодробната фаза е използването на противовъзпалителни средства за успокояване на „цитокиновата буря“ заедно с пълна антикоагулация, за да ограничат микросъдовото и макроваскуларното съсирване и допълнителен кислород за преотдоляване на хипоксията.
  • Ивермектин се прояви като „чудното лекарство“ за лечение на COVID-19. Ивермектин инхибира вирусната репликация и има мощно противовъзпалително свойство. Клинични данни (включително RCT) предполагат, че ивермектин може да има важна клинична полза в целия спектър от фази на лечението, т.е. профилактика преди експозиция, профилактика след експозиция, по време на симптоматичната фаза и по време на белодробната фаза. В препоръчаните дози Ивермектин е напълно безопасен. Освен това са необходими спешни проучвания за потвърждаване на много впечатляващите предварителни констатации.
  • Белодробната фаза на COVID-19 се характеризира с продължителна имунна дисрегулация, която може да продължи седмици или дори месеци. Ранното и рязко прекратяване на противовъзпалителните средства вероятно ще доведе до възстановяването на възпалението.
  • SARS-CoV-2 в сравнение с всички други респираторни вируси повишава регулацията на цитокините и хемокините даокато в същото време намаля експресията на Интерферон-α (вроден първичен антивирусен защитен механизъм). Понижената вродена антивирусна защита и високият възпалителен медиатор допринасят за продължително и прогресиращо увреждане на белите дробове.
  • Пациенти, при които цитокиновата буря не се потуши ще прогресират в H-фенотип характеризираща се с лоша белодробна функция, тежка кислородна недостатъчност и повишаване на PEEP. Напредването към тази фаза се влошава от индуцирано от обдишването нараняване на белите дробове. Хистологичния модел на Н-фенотипа се характеризира с остро фиброзно увреждане и зараждаща се пневмония с обширно вътреалвеолно отлагане на фибрин, наречено фибринови „топчета“ с липсващи или минимални хиалинови мембрани. Кортикостероидите са с минимална ползва в това състояние. Високи дози метилпреднизолон трябва да се приложат в ранна белодробна фаза, иначе много пациенти ще прогресират до необратима белодробна фиброза с продължителна зависимост от обдишване и в крайна сметка смърт.
  • Неизвестен процент пациенти с COVID-19 преминават с „тиха хипоксия“ и с притъпена дихателна реакция. Това явление може да е свързано с участието на хеморецептори на каротидните тела и/или дисфункция на мозъчния ствол и налага пулсова оксиметрия при симптоматични пациенти, прилагана у дома.
  • Трябва да се има предвид, че LWMH има антикоагулантни свойства, които вероятно са полезни при пациенти с COVID-19, те включват противовъзпалителни ефекти и инхибиране на хистони. В допълнение in-vitro проучвания показват, че хепаринът взаимодействие на SARS-CoV-2 с ACE-2 рецептор и вирусно навлизане, както и вирусна репликация. Най-важното: LWWH инхибира хепараназата (HPSE). HSE унищожава нарастващия ендотелен гликокаликс и изтичането на ендотели, активиращо съсирването.
  • Благодарение на лекотата при приложението му, по-голямата анти-Ха активност и по-добрия профил на безопасност ние препоръчваме използването на нискомолекулен хепарин (LMWH) до нефракциониран хепарин (UFH).
  • Комбинацията от стероиди и аскорбинова киселина (витамин С) е от съществено значение. И двете имат мощни синергични противовъзпалителни действия. Витамин С предпазва ендотела от окислително увреждане. Освен това витамин С увеличава експресията на интерферон-α, докато кортикостероидите (самостоятелно) намаляват експресията на този важен протеин. Трябва да се отбележи, че когато кортикостероидите се използват в белодробна фаза (а не при вирусната репликативна фаза) те сякаш не увеличават отделянето на вируса или намаляват производството на специфични за типа антитела. Вероятно действа хепарин (LMWH) синергично с кортикостероиди и витамин С за защита на ендотела и лечение на ендотел при усложнения на COVID-19 заболяване.
  • Независимо от впечатляващите резултати, които показа Дексаметазон при проучванията, Метилпреднизолон е избраният кортикостероид за белодробната фаза на COVID-19. Това се основава на фармакокинетични данни (по-добро проникване в белите дробове), геномни данни за SARS-CoV-2 и дългия опит при успешната употреба при възпалителни белодробни заболявания (табл. 1).
  • За профилактика и лечение на ранната симптоматична фаза предлагаме Кверцетин (растителен полифенол), витамин С и цинк. Това се основава на интригуващи основни научни данни, което показва, че:
    • Цинкът е от съществено значение за вродения и адаптивен имунитет. Освен това той инхибира РНК зависима полимераза in-vitro срещу SARS-CoV-2.
    • Кверцетинът има директни вирицидни свойства срещу редица вируси, включително SARS-CoV-2 и е мощен антиоксидант и противовъзпалителен агент. Освен това кверцетинът действа като цинков йонофор.
    • Витамин С подобрява ефикасността на кверцетин и има антивирусно и противовъзпалително действие.
    • Важно е да се отбележи, че витамин D може да бъде много мощно профилактично средство и добра лечебна стратегия срещу COVID-19. Недостигът на витамин D обяснява от части огромната географска област, в която има висока смъртност от това заболяване.

Научна обосновка за протокола на лечение на MATH+ (белодробна фаза)

Три основни патологични процеса водят до полиорганна недостатъчност и смърт при COVID-19:

  • Хипервъзпаление („цитокинова буря“) – дисрегуларна имунна система, чиито клетки инфилтрират и увреждат белите дробове, както и други органи, включително сърцето и костния мозък. Сега е широко прието, че SARS-CoV-2 причинява анормално активиране на Т-лимфоцити имакрофаги, което води до „цитокинова буря“. Освен това изледвания на починали пациенти показват особености на „синдром на активиране на макрофагите“ с хемофагоцитоза и подобно на хемофагоцитно лимфохистоицитозно разстройство.
  • Хиперкоагулация (повишено съсирване) – нерегулираната имунна система уврежда ендотел и активира съсирването на кръвта, причинявайки образуването на микро и макро кръвни съсиреци. Активирането на съсирването може да възникне директно поради повишена експресия на фактора Ха, както и ендотелно увреждане с освобождаването на големи агрегати от фактора на ван Вилебранд. Тези кръвни съсиреци влошават притока на кръв. Трябва да се има предвид, че тромботичната микроангиопатия изглежда е насочена предимно към белодробната и мозъчна циркулация.
  • Тежка хипоксемия (ниски нива на кислород в кръвта) – възпаление на белите дробове, причинено от цитокиновата буря, заедно с микротромбозата в белодробната циркулация силно влошава абсорбацията на кислород, което води до неуспех на оксигенацията.

Горните патологии не са нови, въпреки че комбинираната тежест на заболяването COVID-19 е значителна. Нашите дългогодишни и по-нови преживявания показват последователно успешно лечение, ако традиционните терапевтични принципи на ранна и агресивна намеса се постигат преди началото на напреднала органна недостатъчност. Нашето колективно мнение е, че исторически високите нива на заболеваемост и смъртността от COVID-19 се дължи на един фактор: широкото и неподходящо нежелание сред болнични и интензиви отделения да се прилагат противовъзпалителни и антикоагулантни лечения, включително кортикостероидна терапия в началото на хоспитализацията на пациента. Важно е да се признае това, че не вирусът убива пациента, а по-скоро свръхактивната имунна система на пациента. Изследванията при аутопсията са показали минимални вирусни цитопатични ефекти. Пламъците на „цитокиновия огън“ са извън контрол и трябва да бъдат потушени. Осигуряване на поддържаща грижа с вентилатори (респиратори), които сами са разпалили огъня и чакат цитокиновият огън да изгасне просто не работи. Този подход се провали и доведе до смъртта на десетки хиляди пациенти.

„Ако това, което правите, не работи, променете го“

Систематичният отказ на интензивните отделения да прилагат кортикостероидна терапия (в началото на пандемията) е резултат от публикуваните препоръки зрещу употребата на кортикостероиди от ЗСО (от 27 май 2020 год.). След това тази препоръка беше продължена от Центъра контрол и профилактика на заболяванията, Американското торакално сдружение Американска асоциация по инфекциозни заболявания и др. Публикация на един от членовите на групата за интензивни грижи (FLCCC) на Front Line COVID-19, идентифицира грешките, допуснати от тях в своите анализи на кортикостероидни проучвания въз основа на констатации на TOPC и N1H1 пандемии.

Неотдавна публикуваните резултати от проучването Recoverydexamet Hasone предоставят категорични и недвусмислени доказателства за животоспасяващите ползи от кортикостероиди и силно валидиране на протокола MATH+. Трябва да се признае, че кортикостероидите са единствената терапия, показала намаляване на смъртността при пациенти с COVID-19.

Проучването RECOVERY-DEXAMETHASONE, рандомизирало 2104 пациенти да получават дексаметазон 6 mg (еквивалентно на 32 mg метилпреднизолон) веднъж дневно (или през устата, или чрез интравенозно инжектиране) за десет дни и са сравнени с 4321 пациенти, рандомизирани само за обичайна грижа. Дексаметазон намалява смъртността с една трета при пациенти с обдишване. Нямаше полза сред пациентите, които не се нуждаеха от дихателна подкрепа.

Резултатите от това проучване силно подкрепят EVMS/MATH+-протокола, който препоръчва използването на кортикостероиди за „белодробната фаза“ на COVID-19. Трябва да бъде отбелязано, че ще считаме нетитруемата „фиксирана“ доза дексаметазон, използвана в проучването RECOVERYDEXAMETHASONE, за много ниска. Освен това, както е посочено по-горе, ние разглеждаме метилпреднизолон да бъде кортикостероид по избор за лечение на белодробно COVID-19 заболяване. Ползата от метилпреднизолон за подобряване на дихателната функция, вентилаторна зависимост и смъртността е потвърдена в редица наблюдателни проучвания, както и рандомизирано контролирано проучване.

Нашият протокол за лечение, насочен към ключовите патологични процеси, бе изключително успешен, ако бъде приложен в рамките на 6 часа от появата на задух и/или артериална десатурация и нужда от допълнителен кислород при пациенти с COVID-19. Ако се приложи навреме този протокол, то тогава необходимостта от механична вентилация и недостигът на легла в интензивните отделения ще намалее драстично.

Преводач(и): Руси Стоянов

Коментари