Лекарства и добавки

Зелдокс 20 мг/мл прах и разтворител за инжекционен разтвор

0.00 лв.
Име на английски език:

Zeldox 20 mg/ml powder and solvent for solution for injection

Активни съставки:

зипразидон (ziprasidone)

N.B. Преди употреба се консултирайте с лекар (фармацевт) и прочетете листовката!

Фармакодинамика

Фармакотерапевтична група: Антипсихотик, индолов дериват.
 
Зипразидон има висок афинитет към допами новите рецептори тип 2 (D2) и значително по-висок афинитет към серотониновите рецептори тип 2А (5НТ). Рецепторната блокада 12 часа след еднократна доза от 40 mg зипразидон е била над 80% за серотонин тип 2А и над 50% за D2, което е установено с използването на позитронна емисионна томография (ПЕТ). Зипразидон също взаимодейства със серотониновите рецептори 5НТ2C, 5НТ1D и 5HT1A, където неговият афинитет към тези места е еднакъв или по-висок, отколкото афинитета му към D2 рецептора. Зипразидон има умерен афинитет към невроналните серотонинови и норадреналинови преносители. Зипразидон демонстрира умерен афинитет към хистамин Н(1)- и алфа(1)- рецептори. Зипразидон демонстрира пренебрежителен афинитет към мускариновите М(1)- рецептори.
 
Зипразидон е доказан антагонист както на серотониновите тип 2A (5НТ2A), така и на допаминовите тип 2 (D2) рецептори. Предполага се, че терапевтичната активност е мед и и рана отчасти чрез тази комбинация на антагонистични въздействия. Зипразидон също е мощен антагонист на 5HT2C и 5НТ1D рецепторите, мощен агонист на 5HT1A рецептора и инхибира невроналния обратен захват на норадреналин и серотонин.

Фармакокинетика

Абсорбация

Бионаличността на зипразидон прилаган интрамускулно, е 100%. След интрамускулно приложение на еднократни дози пикови плазмени концентрации обикновено се достигат след около 30-60 мин. Експозицията се увеличава дозо-зависимо, а след 3-дневно дозиране на интрамускулната форма се наблюдава слаба акумулация.

Разпределение

Обемът на разпределение е около 1,1 L/kg. Зипразидон се свързва над 99% с протеините в серума.

Биотрансформация и елиминация

Средното пределно време на полуелиминиране на третия ден варира от 8 до 10 часа. Средното пределно време на полуелиминиране на зипразидон след интравенозно приложение е 6 часа. Средният клирънс на зипразидон, приложен интравенозно, е 5 ml/m in/kg. Около 20% от дозата се екскретират в урината и около 66% се елиминират с фекалиите.

Зипразидон се метаболизира екстензивно в организма след перорално приложение, като само малка част се екскретира в урината (< 1%) или фекалиите (4 %) в непроменен вид. Зипразидон основно се отстранява по три метаболитни пътя, при което се получават четири основни циркулиращи метаболита, бензизотиазол пиперазин (BITP) сулфоксид, BITP сулфон, зипразидон сулфоксид и S-метил-хидрозипразидон. Непромененият зипразидон представлява около 44% от общото количество на лекарството в серума.

Зипразидон се метаболизира основно чрез два пътя: редукция и метилиране до S-метилдихидрозипразидон, което представлява около две трети от метаболизма и оксидативен метаболизъм, който представлява останалата една трета. In vitro проучванията, използващи човешки чернодробни субклетьчни фракции показват, че S- метилдихидрозипразидон се генерира в две стъпки. Тези проучвания показват, че първата стъпка е медиирана основно чрез химична редукция от глутатион, както и чрез ензимна редукция от алдехид оксидаза. Втората стъпка е метилиране, медиирано от тиол метилтрансфераза. In vitro проучванията показват, че CYP3A4 е основният цитохром Р450, катализиращ оксидативния метаболизъм на зипразидон, с незначителен потенциален принос на CYP1A2.

Зипразидон, S-метил-дихидрозипразидон и зипразидон сулфоксид при изпитване in vitro показват свойства, които могат да предполагат ефект на удължаване на QTc. S-метилдихидрозипразидон се елиминира главно с изпражнения чрез билиарна екскреция с малък принос на CYP3A4 катализирания метаболизъм. Зипразидон сулфоксид се елиминира чрез бъбречна екскреция и чрез вторичен метаболизъм, катализиран от CYP3A4.

Особени популации

Фармакокинетичният скрининг на пациенти не е дал някакви значими фармакокинетични разлики между пушачи и непушачи.

Не са установени клинично значими възрастови или полови разлики във фармакокинетиката на зипразидон след перорален прием.

В съответствие с факта, че бъбречният клирънс има много малък принос към цялостния клирънс, не е установено прогресивно нарастване на експозицията на зипразидон при неговото приложение при пациенти с различни степени на бъбречна функция. Експозициите при болни с леко (креатининов клйрънс 30-60 ml/m in), средно тежко (креатининов клирънс 10-29 ml/min) и тежко (изискващо диализа) увреждане са били 146%, 87% и 75% от тези при здрави хора (креатининов клирънс над 70 ml/min) след перорално приложение на 20 mg два пъти дневно за седем дни. Не е известно дали серумните концентрации на метаболитите нарастват при тези пациенти.

При лека до средна степен на чернодробно увреждане (Child Pugh А или В), причинено от цироза, серумните концентрации след перорално приложение бяха с 30 % по-високи и пределното време на полуелиминиране бе около 2 часа по-дълго, отколкото при пациенти с нормална чернодробна функция. Не е установен ефектът на чернодробното увреждане върху серумните концентрации на метаболитите.

Показания

Зипразидон прах и разтворител за инжекционен разтвор е показан за бързо повлияване на възбудата при пациенти с шизофрения, когато пероралната терапия не е подходяща, за максимум от 3 последователни дни.

При първа възможност, от клинична гледна точка, терапията със зипразидон прах и разтворител за инжекционен разтвор трябва да се прекрати и да се започне лечение с перорален зипразидон.

Противопоказания

Известна свръхчувствителност към зипразидон или към някое от помощните вещества.
 
Анамнеза за удължен QT-интервал. Вроден синдром на удължения QT-интервал. Прекаран наскоро остър миокарден инфаркт. Декомпенсирана сърдечна недостатъчност. Сърдечни аритмии, лекувани с антиаритмични лекарствени продукти клас IA и III.
 
Съпътстващо лечение с лекарствени продукти, които удължават QT-интервала като антиаритмици клас IA и III, арсениев триоксид, халофантрин, левометадил ацетат, мезоридазин, тиоридазин, пимозид, спарфлоксацин, гатифлоксацин, моксифлоксацин, долазетрон мезилат, мефлохин, сертиндол или цизаприд.

Специални предупреждения и предпазни мерки

QT-интервал

Зипразидон причинява леко до умерено дозо-зависимо удължаване на QT-интервала.

Зипразидон не трябва да се прилага заедно с лекарствени продукти, за които се знае, че удължават QT-интервала. Препоръчва се внимание при пациенти със сигнификантна брадикардия. Електролитни нарушения като хипокалиемия и хипомагнезиемия увеличават риска от малигнени аритмии и трябва да се коригират преди започване на лечението със зипразидон. Ако се лекуват пациенти със стабилно сърдечно заболяване трябва да се има предвид разчитане на ЕКГ преди започване на лечение.

Ако възникнат сърдечни симптоми като палпитации, вертиго, синкоп или припадъци, трябва да се има предвид възможността от малигнена сърдечна аритмия и да се направи оценка на сърдечния статус, включително ЕКГ. В случай, че QTc-интервалът е > 500 msec, се препоръчва спиране на лечението.

Деца и юноши

Безопасността и ефикасността на интрамускулната форма на зипразидон при деца и юноши не е установена.

Пациенти в старческа възраст (>65 години)

В клиничните проучвания не са били включени достатъчно пациенти в старческа възраст. Ето защо не могат да бъдат дадени препоръки относно дозирането и прилагането на интрамускулната форма при тези пациенти не се препоръчва.

Злокачествен невролептичен синдром (ЗНС)

ЗНС е рядък, но потенциално фатален комплекс, който се съобщава във връзка с приложението на антипсихотични лекарствени продукти, включително зипразидон. Овладяването на ЗНС трябва да включва незабавно прекратяване на лечението с всички антипсихотични лекарствени продукти.

Сърдечно-съдово заболяване

В клиничните проучвания не са били включени достатъчно пациенти със сърдечно-съдови заболявания. Ето защо безопасността при приложение на интрамускулната форма на лекарствения продукт не е определен.

Кръвно налягане

Замайване, тахикардия и ортостатична хипотония не са необичайни при пациенти след интрамускулно приложение на зипразидон. Докладвани са и единични случаи на хипертония. Трябва да се внимава особено при амбулаторни пациенти.

Късна дискинезия

Зипразидон може да предизвика късна дискинезия и други късни екстрапирамидални синдроми след продължително лечение. Ако се появят признаци и симптоми на късна дискинезия, трябва да се има предвид намаляване на дозата или спиране на лечението със зипразидон.

Припадъци

Препоръчва се внимание при лечение на пациенти с анамнеза за припадъци.

Чернодробно увреждане

Липсва опит при пациенти с тежка чернодробна недостатъчност и зипразидон трябва да се използва внимателно при тази група.

Повишен риск от мозъчно-съдови инциденти при пациенти с деменция

В рандомизирани, плацебо-контролирани клинични проучвания при пациенти с деменция е наблюдаван приблизително 3-кратно повишен риск от мозъчно-съдови инциденти при приложение на някои атипични антипсихотици. Механизмът на повишения риск не е известен. Повишен риск не може да бъде изключен за други антипсихотици или в други популации от пациенти. ЗЕЛДОКС трябва да се прилага с внимание при пациенти с рискови фактори за инсулт.

Повишена смъртност при пациенти с деменция в старческа възраст

Данните от две големи обсервационни проучвания показват, че при пациенти в старческа възраст, лекувани с антипсихотици, рискът от смърт е леко повишен в сравнение с пациенти, които не са лекувани. Данните не са достатъчни, за да се направи точна оценка на степента на риск и причините, водещи до повишаването му.

ЗЕЛДОКС не е одобрен за лечението на поведенчески нарушения, свързани с деменция.

Венозен тромбоемболизъм

Съобщава се за случаи на венозен тромбоемболизъм (ВТЕ) при прием на антипсихотици. Тъй като при пациентите, лекувани с антипсихотици често съществуват вече придобити рискови фактори за развитие на ВТЕ, това налага идентифициране на всички възможни рискови фактори преди и по време на лечението със зипразидон и предприемане на съответни превантивни мерки.

Приапизъм

Съобщава се за случаи на приапизъм след употреба на антипсихотици, включително зипразидон. Както и при другите психотропни лекарства, тази нежелана реакция не се проявява като дозозависима и не корелира с продължителността на лечението.

Постмаркетингови данни за смъртност

Както и при други антипсихотици за интрамускулно приложение, се съобщава за случаи с фатален изход при употребата на зипразидон, основно при пациенти с множество съпътстващи рискови фактори. Зипразидон прах и разтворител за инжекционен разтвор трябва да се прилага с повишено внимание, въпреки, че не е установена причинно-следствена връзка.

Приложение

Приложение

Само за интрамускулно приложение.

Интравенозното приложение трябва да се избягва.

Лечението с интрамускулната форма трябва да става само при пациенти, при които приложението на пероралната форма е неподходящо.

Дозировка

Възрастни

Препоръчваната доза е 10 mg, като при необходимост може да бъде увеличена до максимална доза от 40 mg дневно. Дози от 10 mg могат да бъдат прилагани на всеки 2 часа. При някои пациенти може да се наложи началната доза да бъде 20 mg, като тя може да бъде последвана от нова доза от 10 mg след 4 часа. След това дози от 10 mg могат да бъдат прилагани на всеки 2 часа до достигане на максималната дневна доза от 40 mg. Интрамускулното приложение на зипразидон за повече от три последователни дни не е проучено.

Ако се налага дългосрочна терапия, пероралното приложение на зипразидон хидрохлорид капсули в доза до 80 mg два пъти дневно трябва да замести интрамускулното приложение при първа възможност.

Пациенти в старческа възраст

Клиничният опит с интрамускулно приложение при хора в старческа възраст (> 65 години) е ограничен. Терапия с интрамускулната форма на зипразидон не се препоръчва при тези пациенти.

Бъбречни увреждания

Интрамускулната форма на зипразидон трябва да бъде прилагана внимателно при пациенти с увредена бъбречна функция.

Чернодробни увреждания

При пациенти с чернодробна недостатъчност трябва да се има предвид прилагането на по-ниски дози.

Бременност

Не са провеждани проучвания при бременни жени, Ето защо, жени в детеродна възраст, получаващи зипразидон, трябва да използват подходящ метод за контрацепция. Тъй като опитът при хора е ограничен, приложението на зипразидон по време на бременност не се препоръчва, освен ако очакваната полза за майката надвишава възможния риск за плода.
 
Новородени, които са били изложени на действието на антипсихотици по време на третия триместьр от бременността са изложени на риск от нежелани реакции, включително екстрапирамидна симптоматика и/или симптоми на отнемане, които могат да варират по сила и продължителност след раждането. Има съобщения за ажитация, хипертония, хипотония, тремор, сънливост, респираторен дистрес или нарушено хранене. В резултат новородените трябва да се наблюдават внимателно.

Кърмене

Не е известно дали зипразидон се екскретира в кърмата. Пациентките не трябва да кърмят, ако приемат зипразидон. Ако се налага лечение, кърменето трябва да се преустанови.

Фертилитет

Проучванията за репродуктивна токсичност показват неблагоприятни ефекти върху репродуктивния процес при дози, свързани с токсичност и/или седиране на майката. Няма данни за тератогенен ефект.

Шофиране и работа с машини

Зипразидон може да причини сомнолентност и може да повлияе способността за шофиране и работа с машини. Пациентите, за които е вероятно да шофират или работят с машини трябва да бъдат съответно предупредени.

Взаимодействия

Не са провеждани фармакокинетични и фармакодинамични проучвания между зипразидон и други лекарствени продукти, които удължават QT-интервала. Тъй като не може да бъде изключен адитивен ефект на зипразидон и тези лекарствени продукти, зипразидон не трябва да се прилага с лекарствени продукти, които удължават QT-интервала, като клас 1А и III антиаритмици, арсениев триоксид, халофантрин, левометадип ацетат, мезоридазин, тиоридазин, пимозид, спарфлоксацин, гатифлоксацин, моксифлоксацин, долазетрон мезилат, мефлохин, сертиндол или цизаприд.

Лекарствени продукти, повлияващи ЦНС и алкохол

Като се имат предвид основните ефекти на зипразидон, трябва да се подхожда внимателно, когато се приема в комбинация с други централно действащи лекарствени продукти и алкохол.

Ефект на зипразидон върху други лекартсвени продукти

Всички проучвания за взаимодействия са провеждани с перорален зипразидон.

In vivo проучване с декстрометорфан показва липса на забележимо инхибиране на CYP2D6 при плазмени концентрации 50% по-ниски от тези, които се получават след приложение на 40 mg зипразидон два пъти дневно.

In vitro данни сочат, че зипразидон може да е умерен инхибитор на CYP2D6 и CYP3A4. Малко вероятно е, обаче, зипразидон да повлияе фармакокинетиката на лекарствени продукти, метаболизирани от тези изоензими на цитохром Р450, в клинично значима степен.

Перорални контрацептиви - Приемът на зипразидон не е довел до значима промяна във фармакокинетиката на естроген (етинил естрадиол, субстрат на CYP3A4) или прогестероновите компоненти.

Литий - Едновременният прием на зипразидон не е имал ефект върху фармакокинетиката на лития.

Влияние на други лекарствени продукти върху зипразидон

Инхибиторът на CYP3A4 кетоконазол (400 mg/ден) е повишил серумните концентрации на зипразидон с < 40%. Серумните концентрации на S-метил-дихидрозипразидон и зипразидон сулфоксид, са били увеличени респективно с 55% и 8% по време на очакваното Тmax на зипразидон. Не е било наблюдавано допълнително удължаване на QTc. Малко вероятно е промените във фармакокинетиката поради едновременно приложение на мощни CYP3A4-инхибитори и зипразидон да са клинично значими, следователно не се изисква коригиране на дозата.

Терапия с карбамазепин, 200 mg два пъти дневно в продължение на 21 дни е довела до намаление с около 35% на експозицията на зипразидон.

Антиациди - Многократният прием на антиациди, съдържащи алуминий и магнезий, или циметидин не оказва клинично значим ефект върху фармакокинетиката на зипразидон при прием на зипразидон след хранене.

Сротонергични лекарствени продукти

В изолирани случаи има съобщения за серотонинов синдром, свързан във времето с терапевтичната употреба на зипразидон в комбинация с други серотонергични лекарствени продукти като СИОЗС (селективни инхибитори на обратния захват на серотонина). Признаците на серотонинов синдром могат да включват объркване, възбуда, фебрилитет, изпотяване, атаксия, хиперрефлексия, миоклонус и диария.

Свързване с плазмените протеини

Зипразидон екстензивно се свързва с плазмените протеини. In vitro свързването на зипразидон с протеините в плазмата не се повлиява от това на варфарин или пропранолол, две лекарства с висок свързващ афинитет към протеините, нито зипразидон повлиява свързването на тези лекарства в човешката плазма. Следователно възможността за лекарствени взаимодействия със зипразидон поради изместване от плазмените протеини е слабо вероятна.

Нежелани реакции

Нежеланите лекарствени реакции са класифицирани по следния начин:
  • много чести (>1/10)
  • чести (>1/100 до <1/10)
  • нечести (> 1/1 000 до <1/ 100)
  • редки (<1/1 000)
  • с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка)
Системо-органен клас Честота Нежелани лекарствени реакции
Нарушения на метаболизма и храненето Нечести Анорексия
Психични нарушения Нечести Възбуда, асоциално поведение, психотично нарушение, безсъние, тик
С неизвестна честота Мания/Хипомания
Нарушения на нервната система Чести Акатизия, замаяност, дистония, главоболие, седиране, сънливост, екстрапирамидно нарушение
Нечести Ригидност тип „зъбчато колело”, ортостатична замаяност, дизартрия, дискинезия, диспраксия, паркинсонизъм, тремор
С неизвестна честота Злокачествен невролептичен синдром; серотонинов синдром, лицева слабост
Сърдечни нарушения Нечести Брадикардия, тахикардия
С неизвестна честота Torsade de pointes
Нарушения на ухото и лабиринта Нечести Вертиго
Съдови нарушения Чести Хипертония, хипотония
Нечести Зачервяване, ортостатична хипотония
С неизвестна честота Синкоп, венозен тромбоемболизъм
Респираторни, гръдни и медиастннални нарушения Нечести Ларингоспазъм
Стомашно-чревни нарушения Чести Гадене, повръщане
Нечести Запек, диария, неоформени изпражнения, сухота в устата
Нарушения на кожата и подкожната тъкан Нечести Хиперхидроза
С неизвестна честота Свръхчувствителност, ангиоедем
Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан Чести Мускулна ригидност
Нарушения на бъбреците и пикочните пътища Редки Уринна инконтиненция, дизурия
С неизвестна честота Енуреза
Нарушения на имунната система С неизвестна честота Анафилактична реакция
Хепато-билиарни нарушения Нечести Увеличени чернодробни ензими
Общи нарушения н ефекти на мястото на приложение Чести Астения, уморяемост, парене на инжекционното място, болка на инжекционното място
Нечести Синдром на отнемане, грипоподобно заболяване, дискомфорт на инжекционното място, възпаление на инжекционното място
Листовка за пациента
Кратка характеристика на продукта

Покана

Ако сте медицински, здравен или сроден специалист и бихте желали да допринесете за подобряване качеството на тази публикация – да предложите свой собствен авторски текст, фотография или видео, или просто да ни посочите грешка от едно или друго естество, която може да сме допуснали при подготовката на материала, заповядайте!

Не пропускайте

Коментари