Лекарства и добавки

Заведос 10 мг твърди капсули

0.00 лв.
Име на английски език:

Zavedos 10 mg hard capsules

Активни съставки:

идарубицин (idarubicin)

N.B. Преди употреба се консултирайте с лекар (фармацевт) и прочетете листовката!

Фармакодинамика

Фармакотерапевтична група: Цитотоксични антибиотици и сродни субстанции, Антрациклини и сродни субстанции.

Механизъм на действие

Идарубицин е аналог на даунорубицин, който се вмъква в ДНК и има инхибиран ефект върху синтезата на нуклеинови киселини и взаимодейства с ензима топоизомераз II. Липсата на метоксилна група на позиция 4 в антрациклиновата структура дава на веществото висока липофилност, което води до по-лесно навлизане в клетката в сравнение с доксорубицин в не и даунорубицин.

Установено е, че идарубицин има по-широк обхват на действие от даунорубицин и е поефективен за лечение на левкемии и лимфоми при гризачи както при интравенозно, така и при перорално приложение. Проучвания in vitro при клетки на гризачи и хора, резистентни на антрациклини, са показали по-ниска кръстосана резистентност в сравнение с доксорубицин или даунорубицин.

Проучвания за кардиотоксичност при животни показват по-добър терапевтичен индекс за идарубицин, отколкото за даунорубицин и доксорубицин.

Основният метаболит идарубицинол също има добра антитуморна активност в експериментални модели както in vitro, така и in vivo.

Приложен на плъхове в същите дози, както и лекарственият продукт, от който е получен, идарубицинол ясно показва по-ниска кардиотоксичност от идарубицин.

Фармакокинетика

Абсорбация

След перорално приложение при пациенти с нормална чернодробна и бъбречна функция идарубицин се абсорбира бързо и достига максимални концентрации след 2 - 4 часа. Идарубицин се елиминира от системното кръвообращение с време на полуживот от плазмата от 10—35 часа и значително се метаболизира до активното производно, идарубицинол, което от своя страна се елиминира по-бавно, с време на полуживот от плазмата от 33-60 часа. Установено е, че средните стойности на абсолютната бионаличност варират между 18 и 39% (индивидуалните стойности, наблюдавани в проучванията варират между 3 и 77%), докато средните стойности, изчислени според данните за активния метаболит идарубицинол са малко по-високи (29 - 58%; граници 12-153%).

Елиминиране

Идарубицин се елиминира основно през жлъчката под формата на идарубицинол и в по-малка степен в урината (1-2% от дозата в непроменен вид и до 4,6% от дозата като идарубицинол). Проучвания за вътреклетъчните (нуклеарни кръвни клетки и костномозъчни клетки) концентрации на лекарствения продукт при пациенти с левкемия показват високо проникване в клетките, почти в еднаква степен с появата на веществото в плазмата. Концентрациите на идарубицин и идарубицинол в нуклеарните кръвни и в костномозъчните клетки са повече от двеста пъти по-високи от тези в плазмата. Скоростите на елиминиране на идарубицин и идарубицинол от плазмата и от клетките са почти еднакви.

Специална популация

Чернодробно и бъбречно увреждане

Фармакокинетиката на идарубицин при пациенти с чернодробно и/или бъбречно увреждане не е напълно оценена. При пациенти с умерено до тежко увредена чернодробна функция се очаква, че метаболизмът на идарубицин може да бъде нарушен и да доведе до по-високи системни нива на лекарствения продукт. Елиминирането на идарубицин също може да бъде повлияно от бъбречно увреждане. Следователно, трябва да се обмисли намаляване на дозата при пациенти с чернодробно и/или бъбречно увреждане. Идарубицин е противопоказан при пациенти с тежка чернодробна и/или бъбречна недостатъчност.

Показания

Идарубицинов хидрохлорид е лекарствен продукт с антимитотично и цитотоксично действие, обикновено използван в комбинирани схеми за химиотерапия, заедно с други цитостатици.

Идарубицинов хидрохлорид е показан за лечение на следните злокочествени тумори:

  • остра нелимфобластна левкемия (ОНЛЛ) при възрастни, като първа линия на лечение, при пациенти с рецидив на заболяването или резистентни на лечение във всички случаи, когато парентералната форма на идарубицинов хидрохлорид не може да бъде използвана (поради медицински, психологични или социални причини)
  • авансирал карцином на гърдата след неуспех от първа линия химиотерапия, която не включва лечение с антрациклини

Противопоказания

  • Свръхчувствителност към идарубицин или някое от помощните вещества, към други антрациклини или антраценедиони
  • Тежко чернодробно увреждане
  • Тежко бъбречно увреждане
  • Тежка кардиомиопатия
  • Наскоро прекаран миокарден инфаркт
  • Тежки аритмии Персистираща миелосупресия
  • Предходно лечение с максималните кумулативни дози идарубицинов хидрохлорид и/или други антрациклини и антраценедиони
  • Кърмене - кърменето трябва да бъде спряно по време на лечение с идарубицинов хидрохлорид

Специални предупреждения и предпазни мерки

Общи

Идарубицин трябва да се прилага само под ръководството на лекари с опит в приложението на цитотоксична химиотерапия.

Това гарантира провеждането на незабавно и ефективно лечение на тежките усложнения на заболяването и/или лечението (напр. кръвоизлив, сериозни инфекции). Пациентите трябва да се възстановят от острите токсични ефекти на предшестващо лечение с цитостатици (напр. стоматит, неутропения, тромбоцитопения и генерализирани инфекции) преди да се започне лечение с идарубицинов хидрохлорид.

Сърдечна функция

Кардиотоксичностга е един от рисковете при лечението с антрациклини и може да се прояви чрез ранни (напр. остри) или късни (напр. закъснели) събития.

Ранни (остри) събития

Ранната кардиотоксичност на идарубицин се изразява главно в синусова тахикардия и/или патологични промени в ЕКГ, напр. неспецифични промени в ST-T вълните. Съобщавани са също така тахиаритмии, вкл. камерни екстрасистоли и камерна тахикардия, брадикардия, както и атриовентрикуларен блок, бедрен блок. Тези ефекти обикновено не са показателни за последващо развитие на късна кардиотоксичност, рядко са от клинично значение и като цяло не идват в съображение за преустановяване на терапията с идарубицин.

Късни (закъснели) събития

Късната кардиотоксичност обикновено се развива късно в хода на лечението или в рамките на два до три месеца след спиране на лечението, но са описани и по-късни усложнения, появяващи се няколко месеца до години след спиране на лечението. Късната кардиомиопатия се проявява с намалена левокамерна фракция на изтласкване (ЛФИ) и/или белези и симптоми на застойна сърдечна недостатъчност (ЗСН), напр. диспнея, белодробен оток, периферни отоци, кардиомегалия и хепатомегалия, олигурия, асцит, плеврален излив и галопен ритъм. Описани са и подостри прояви, напр. перикардит и миокардит. Животозастрашаващата ЗСН е найтежката форма на кардиомиопатия, предизвикана от антрациклини, и представлява кумулативната дозолимитираща токсичност на лекарствения продукт.

Границите за кумулативната доза за интравенозен или перорален идарубицинов хидрохлорид не са определени. Кардиомиопатия, свързана с идарубицин, обаче е съобщавана при 5% от пациентите, които са получавали кумулативни интравенозни дози от 150 mg/m2 до 290 mg/m2. Наличните данни за пациентите, лекувани с перорален идарубицинов хидрохлорид в обща кумулативна доза до 400 mg/m2, предполагат малка вероятност за проявяване на кардиотоксичност.

Сърдечната функция трябва да бъде изследвана преди пациентите да започнат лечение с идарубицин. Тя трябва да се мониторира по време на лечението с цел да се намали до минимум рискът от развитие на тежко сърдечно увреждане. Рискът може да се намали чрез редовно мониториране на ЛФИ по време на лечението и незабавно спиране на терапията с идарубицин при първите прояви на увредена функция. Адекватният количествен метод за периодичен контрол на сърдечната функция (напр, оценка на ЛФИ) включва радионуклидна ангиография (RNA - MUGA [Multiple Gated Acquisition]), радионуклидна ангиография с регистриране, водено от електрокардиографски сигнал) или ехокардиография. Препоръчва се оценка на сърдечната дейност чрез ЕКГ и RNA - MUGA или ехокардиография преди започване на лечението, особено при пациенти с наличие на рискови фактори за повишена кардиотоксичност. Трябва да се правят периодично RNA - MUGA или ехокардиографии за определяне на ЛФИ, особено при по-високи кумулативни дози антрациклин. Методът, използван за изследване, трябва да бъде един и същ през целия период на проследяване.

Рисковите фактори за кардиотоксичност включват: остро или латентно сърдечно-съдово заболяване, предшестваща или съпътстваща лъчетерапия на медиастиналната/перикардната област, предшестваща терапия с други антрациклини или антраценедиони и едновременна употреба на лекарствени продукти, потискащи миокардния контрактилитет или с кардиотоксичен потенциал (напр. трастузумаб). Антрациклини, включително идарубицин не бива да се прилагат в комбинация с други кардиотоксични агенти, освен в случаите когато сърдечната функция на пациента се мониторира внимателно. При пациентите, приемащи антрациклини след спиране на лечението с други кардиотоксични агенти, особено такива с дълъг подуживот като трастузумаб, рискът от развитие на кардиотоксичност може да бъде повишен. Докладваният полуживот на трастузумаб е приблизително 28 - 38 дни като може да се задържи в кръвообращението до 27 седмици. По тази причина е необходимо да се избягва антрациклинова терапия в рамките на 27 седмици след спиране на трастузумаб, когато това е възможно. Ако антрациклините се прилагат преди изтичане на този период се препоръчва внимателно мониториране на сърдечната функция.

Мониторирането на сърдечната функция трябва да бъде особено стриктно при пациенти, получаващи високи кумулативни дози, и при тези с рискови фактори. Все па кардиотоксичност, свързана с идарубицин, може да се появи и при ниски куулативни дози, независимо от наличието на рискови фактори. При бебета и деца изглежда има по-голяма чувствителност към антрациклин-индуцирана кардиотоксичност и това налага провеждането на периодична оценка на сърдечната функция в дългосрочен план.

Има вероятност токсичността на идарубицин и другите антрациклини или антраценедиони да е адитивна.

Хематологична токсичност

Идарубицин е мощен супресор на костния мозък. При всички пациенти, приемащи идарубицин в терапевтични дози, ще има тежка миелосупресия. Преди и по време на всеки курс на лечение с идарубицин трябва да се направи изследване на хематологичните показатели, включително диференциално броене на левкоцитите. Дозозависимата обратима левкопения и/или гранулоцитопения (неутропения) е най-честата проява на хематологична токсичност на идарубицин и е най-честата проява на остра дозолимитираща токсичност на този лекарствен продукт. Левкопенията и неутропенията обикновено са тежки; може да се появят също така анемия и тромбоцитопения. Броят на неутрофилите и тромбоцитите обикновено достига своя минимум 10 до 14 дни след приложението. Обикновено техният брой се нормализира по време на третата седмица. По време на фазата на тежка миелосупресия се съобщава за смъртни случаи в резултат от инфекции и/или кръвоизливи.

Клиничните последици на тежката миелосупресия включват треска, инфекции, сепсис/септицемия, септичен шок, кръвоизлив, тьканна хипоксия или смърт. При поява на фебрилна неутропения се препоръчва лечение с антибиотик за интравенозно приложение.

Вторична левкемия

Вторичната левкемия с или без предлевкемична фаза е била описвана при пациенти, лекувани с антрациклини. Вторичната левкемия е по-честа, когато тези лекарствени продукти са давани в комбинация с ДНК-активни антинеопластични лекарствени продукти, когато пациентите са били многократно лекувани предварително с цитостатици или когато дозите на антрациклините са били много високи. Тези левкемии могат да се развият след латентен период от 1 до 3 години.

Стомашно-чревна токсичност

Идарубицин има еметично действие. Скоро след приложението на лекарствения продукт се появяват мукозити (главно стоматити, по-рядко езофагити) и, ако са в тежка форма, могат да преминат за няколко дни в улцерации на мукозата. Повечето пациенти се възстановяват от тази нежелана реакция на третата седмица от лечението.

Рядко се наблюдават сериозни стомашно-чревни усложнения (като перфорация или кървене) при пациенти на терапия с перорален идарубицин за лечение на остри левкемии или с анамнестични данни за други заболявания или когато са приемали лекарствени продукти, довели до гастроинтестинални усложнения. При пациенти с активна форма на гастроинтестинални заболявания с повишен риск от кървене и/или перфорация, лекарят трябва да балансира между ползата и риска от пероралния идарубицин.

Чернодробна и/или бъбречна функция

Тъй като увреждането на чернодробната и/или бъбречната функция може да се отрази на излъчването на идарубицин, функцията на черния дроб и бъбреците преди и по време на лечението трябва да се проверява с конвенционалните клинико-лабораторни тестове (серумен билирубин и серумен креатинин). В част от клиничните проучвания във фаза III лечение с идарубицин не се прилага, ако серумните нива на креатинина и билирубина надхвърлят  2,0 mg%. Ако нивото на билирубина варира от 1,2 до 2,0 mg%, дозата на другите антрациклини се намалява с 50%.

Синдром на туморно лизиране

Идарубицин може да предизвика хиперурикемия като следствие на усиления пуринов катаболизъм, който съпътства лекарствено индуцираното бързо лизиране на злокачествените клетки (“Синдром на туморно лизиране”). След започване на лечението трябва да бъдат проследявани нивата на пикочна киселина, натрий, калий, калций, фосфор и креатинин в кръвта. Възможните усложнения на синдрома на туморно лизиране могат да се намалят до минимум чрез хидратация, алкализиране на урината и профилактика с алопуринол за предотвратяване на хиперурикемията.

Имуносупресиращи ефекти, повишена чувствителност към инфекции

Приложението на живи или живи атенюирани ваксини при пациенти, имунокомпрометирани от химиотерапевтици, включително идарубицин могат да доведат до фатални инфекции. Ваксинацията с жива ваксина трябва да се избягва при пациенти, получаващи идарубицин, Могат да се прилагат убити или инактивирани ваксини; терапевтичния отговор към такива ваксини може да бъде отслабен.

Полова система

Мъже, лекувани с идарубицинов хидрохлорид, трябва да бъдат посъветвани да вземат мерки за контрацепция по време на лечението, и ако е подходящо и възможно, да потърсят съвет за съхраняване на сперма поради възможността за необратим инфертилитет, причинен от лечението.

Други

Както и при други цитостатици, при употреба на идарубицин са описани тромбофлебити и други тромбемболични прояви, включително белодробен тромбемболизъм. Продуктът може да предизвика червено оцветяване на урината за 1 - 2 днислед прилагане и пациентите трябва да бъдат информирани за този факт.

Приложение

Идарубицинов хидрохлорид капсули може да бъде използван в комбинирани схеми, включващи други противотуморни лекарствени продукти. Капсулите трябва да се поглъщат цели, с малко вода и не трябва да се смучат, разчупват или дъвчат. Капсулите идарубицинов хидрохлорид могат да се приемат с храна.

Остра нелимфобластна левкемия (ОНЛЛ)

Препоръчваната перорална схема на дозиране при възрастни е 30 mg/m2 дневно за 3 дни, като  монотерапия или между 15 mg/m2 и 30 mg/m2 дневно за 3 дни в комбинация с други противолевкемични лекарствени продукти.

Авансирал карцином на гърдата

Препоръчваната перорална схема на дозиране е 45 mg/m2, приети наведнъж или разделени в 3 последователни дни (15 mg/m2/ден) като монотерапия, която се повтаря на всеки 3 или 4 седмици, в зависимост от хематологичното възстановяване. Може да бъде приложена еднократна перорална доза от 35 mg/m2 в комбинация с други химиотерапевтични лекарствени продукти.

При определянето на тези схеми на дозиране обаче трябва да се има предвид изходното хематологично състояние на пациента и дозите на другите цитотоксични лекарствени продукти, когато се използват в комбинация.

Адаптация на дозата

Нарушена функция на черния дроб или бъбреците

Въпреки, че не може да се даде препоръка за дозировка на базата на ограничените налични данни при пациенти с чернодробни и/или бъбречни увреждания, трябва да се обмисли намаляване на дозите при пациенти с нива на билирубин и/или креатинин над 2,0 mg %.

Идарубицинов хидрохлорид не трябва да се прилага при пациенти с тежко чернодробно и/или бъбречно увреждане.

Бременност

Ембриотоксичният потенциал на идарубицин е бил демонстриран в проучвания in vitro и in vivo. Няма обаче адекватни и добре контролирани проучвания при бременни жени. Жени с детероден потенциал трябва да бъдат посъветвани да избягват да забременяват по време на лечението. Идарубицин трябва да бъде използван по време на бременност само ако ползата оправдава възможния риск за плода. Пациентката трябва да бъде информирана за потенциалния риск за плода. Пациенти, желаещи да имат деца след приключване на лечението, трябва да бъдат посъветвани да получат първо генетична консултация, ако е подходящо и възможно.

Кърмене

Не е известно дали идарубицин или метаболитите му се екскретират в кърмата. Майките трябва да бъдат съветвани да не кърмят, докато провеждат химиотерапия с този лекарствен продукт.

Фертилитет

Идарубицин може да предизвика хромозомни увреждания в човешките сперматозоиди. Поради тази причина мъжете, подложени на терапия с идарубицин, трябва да използват подходящи контрацептивни средства до 3 месеца след лечението.

Шофиране и работа с машини

Ефектите на идарубицин върху способността за шофиране и работа с машини не са системно оценени.

Взаимодействия

Идарубицин е мощен миелосупресор и схемите за полихимиотерапия, които съдържат други лекарствени продукти с подобно действие, могат да доведат до адитивна токсичност, особено по отношение на костномозъчните, хематологичните и стомашно-чревните ефекти. Употребата на идарубицин в комбинирана химиотерапия с други потенциално кардиотоксични лекарствени продукти, както и едновременната употреба с други лекарствени продукти, които действат върху сърцето (напр. блокери на калциевите канали), изисква мониториране на сърдечната функция по време на лечението.

Промените в чернодробната функция, предизвикани от едновременно прилаганите лекарствени продукти, могат да окажат влияние върху метаболизма на идарубицин, фармакокинетиката и терапевтичната ефикасност и/или токсичност. Адитивен миелосупресивен ефект може да се появи, когато едновременно или 2-3 седмици преди лечението с идарубицин се прилага лъчетерапия.

Едновременното прилагане не се препоръчва с:

  • живи атенюирани ваксини: риск от системни заболявания с възможен фатален изход. Този риск е повишен при пациенти, които вече са имуносупресирани в резултат от основното си заболяване. Трябва да се прилагат инактивирани ваксини ако са налични (полиомиелит)
  • при комбинирането на перорални антикоагуланти и химиотерапия се препоръчва повишена честота на мониториране на международния протромбинов индекс, тъй като рискът от взаимодействие не може да бъде изключен
  • циклоспорин А: Едновременното приложение на циклоспорин А като самостоятелен химиосенсибилизатор, значимо повишава AUC на идарубицин (1,78 пъти) и на идарубицинол (2,46 пъти) при пациенти с остра левкемия. Клиничното значение на това взаимодействие е неизвестно. При някои пациенти може да се наложи корекция на дозата

Нежелани реакции

Следните нежелани реакции са наблюдавани и съобщени по време на лечението с идарубицин със следните честоти:

  • Много чести (>/= 1/10)
  • Чести (>/= 1/100 до < 1/10)
  • Нечести (>/= 1/1000 до < 1/100)
  • Редки (>/= 1/10 000 до < 1/1000)
  • Много редки (< 1/10 000)
  • С неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка)

Инфекции и инфестации 

  • Много чести - инфекции 
  • Нечести - сепсис, септицемия

Неоплазми - доброкачествени, злокачествени и неопределени (вкл. кисти и полипи)

  • Нечести - вторична левкемия (остра миелоидна левкемия и миелодиспластичен синдром)

Нарушения на кръвта и лимфната система

  • Много чести - тромбоцитопения, тежка левкопения и неутропения, анемия
  • С неизвестна честота - панцитопения

Нарушения на имунната система

  • Много редки - анафилаксия

Нарушения на ендокринната система

  • Много чести - анорексия
  • Нечести - дехидратация

Нарушения на метаболизма и храненето

  • Нечести - хиперурикемия
  • С неизвестна честота - синдром на тумурно лизиране

Нарушения на нервната система

  • Редки - мозъчни кръвоизливи

Сърдечни нарушения

  • Чести - застойна сърдечна недостатъчност, брадикардия, синусова тахикардия, тахиаритмия, асимптоматично намаление в левокамерната фракция на изтласкване, кардиомиопатии
  • Нечести - миокарден инфаркт, аномалии в ЕКГ (напр. неспецифични промени в ST сегмента)
  • Много редки - перикардит, миокардит, атриовентрикуларен и бедрен блок

Съдови нарушения

  • Чести - кръвоизливи, локален флебит, тромбофлебит
  • Нечести - шок
  • Много редки - тромбемболизъм, зачервяване

Стомашно-чревни нарушения

  • Много чести - гадене, повръщане, мукозит/ стоматит, диария, коремна болка или парене
  • Чести - кървене от стомашночревния тракт, коремни колики
  • Нечести - езофагит, колит (включително тежък ентероколит/ неутропеничен ентероколит с перфорация)
  • Много редки - стомашни ерозии или улцерации

Хепато-билиарни нарушения

  • Чести - повишени стойности на чернодробните ензими и билирубина

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

  • Много тежки - алопеция
  • Чести - обрив, сърбеж, свръхчувствителност на облъчената кожа (повторна реакция на облъчване)
  • Нечести - уртикария, хиперпигментация по кожата и ноктите, целулит (тази реакция може да бъде тежка), тъканна некроза
  • Много редки - акрална еритема
  • С неизвестна честота - локална реакция

Нарушения на бъбреците и пикочните пътища

  • Много чести - червено оцветяване на урината за 1 -2 дни след приложението

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

  • Много чести - треска, главоболие, втрисане

Описание на нежелани лекарствени реакции

Хематопоетична система

Изразена миелосупресия е най-тежката нежелана реакция при лечението с идарубицин, но това е необходимо за унищожаване на левкемичните клетки.

Кардиотоксичност

Животозастрашаващата застойна сърдечна недостатъчност е най-тежката форма на кардиомиопатия, предизвикана от антрациклини, и представлява кумулативната дозалимитираща токсичност на лекарствения продукт.

Стомашно-чревни нарушения

Стоматит и в тежки случаи улцерации на лигавиците, дехидратация, причинена от тежко повръщане и диария, риск от перфорация на колона и т.н.

Други нежелани реакции

Хиперурикемия

Предпазване чрез хидратация, алкализиране на урината и профилактика с алопуринол може да намали потенциалните усложнения на синдрома на туморно лизиране.

Листовка за пациента
Кратка характеристика на продукта

Покана

Ако сте медицински, здравен или сроден специалист и бихте желали да допринесете за подобряване качеството на тази публикация – да предложите свой собствен авторски текст, фотография или видео, или просто да ни посочите грешка от едно или друго естество, която може да сме допуснали при подготовката на материала, заповядайте!

Не пропускайте

Коментари