Лекарства и добавки

Зегомиб 1 мг прах за инжекционен разтвор

0.00 лв.
Име на английски език:

Zegomib 1 mg powder for solution for injection

Активни съставки:

бортезомиб (bortezomib)

N.B. Преди употреба се консултирайте с лекар (фармацевт) и прочетете листовката!

Фармакодинамика

Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства, други антинеопластични средства.

Механизъм на действие

Боргезомиб е протеазомен инхибитор. Той е създаден специално да инхибира подобната на химотрипсин активност на 26S протеазомата в клетки на бозайници. 26S протеазомата е голям протеинен комплекс, който разгражда убиквитинираните протеини. Пътят убиквитинпротеазома играе съществена роля в регулирането на кръговрата на специфични протеини и така се поддържа хомеостазата в клетките. Инхибирането на 26S протеазомата предотвратява тази прицелна протеолиза и засяга множество сигнализиращи каскади в клетките, като накрая води до смърт на раковата клетка.

Бортезомиб е високо селективен за протеазомата. В концентрации 10 μМ боргезомиб не инхибира нито един от множеството проучени рецептори и протеази и е повече от 1 500 пъти поселективен за протеазома, отколкото някои от следващите предпочитани ензими. Кинетиката на протеазомното инхибиране е проучвана in vitro и е показано, че бортезомиб се отделя от протеазома за t1/2 от 20 минути, което показва, че протеазомното инхибиране от бортезомиб е обратимо.

Медиираната от бортезомиб протеазомна инхибиция засяга раковите клетки по много пътища включително, но неограничаващо се само до увреждане на регулаторните протеини, които регулират прогресията по етапите на клетъчния цикъл и активирането на нуклеарния клетъчен фактор капа-В (NF-kB). Инхибирането на протеазомата води до блокиране на клетъчния цикъл и апоптоза. Нуклеарният фактор NF-kB е фактор на транскрипция, чиято активация се изисква за много етапи на туморогенезата, включително клетъчния растеж и преживяване, ангиогенезата, взаимодействието клетка/клетка и метастазите. При миелом бортезомиб засяга способността на миеломните клетки да взаимодействат с микросредата на костния мозък.

Експерименти показват, че бортезомиб е цитотоксичен за множество типове туморни клетки и че туморните клетки са по-чувствителни към проалоптозни ефекти на протеазомната инхибиция, в сравнение с нормалните клетки. Бортезомиб води до намаляване на туморния растеж in vivo в много предклинични туморни модели, включително мултиплен миелом.

Данните от in vitro, ex-vivo и животински модели с бортезомиб предполагат, че той увеличава диференциацията и активността на остеобластите и инхибира функцията на остеокластите. Тези ефекти са наблюдавани при пациенти с мултиплен миелом, с напреднала остеолитична болест и лекувани с бортезомиб.

 

Фармакокинетика

Абсорбация

След интравенозно болус приложение на дози от 1,0 mg/m2 и 1,3 mg/m2 на 11 пациенти с мултиплен миелом и стойности на креатининовия клирънс по-високи от 50 ml/min, средните максимални плазмени концентрации след първата доза бортезомиб са били съответно 57 и 112ng/ml. При последващи дози, наблюдаваните средни максимални плазмени концентрации варират от 67 до 106 ng/ml за доза от 1,0 mg/m2 и от 89 до 120 ng/ml за доза от 1,3 mg/m2.

При приложение на интравенозна болус или подкожна инжекция от 1,3 mg/m2 при пациенти с мултиплен миеолом (n = 14 в групата на интравенозно приложение, n = 17 в групата на подкожно приложение), общата системна експозиция след многократно дозиране (AUQlast) е еднаква при подкожното и интравенозното приложение. След подкожно приложение Стах (20,4 ng/ml) е пониска от тази при интравенозно приложение (223 ng/ml). Геометричната средна стойност на AUClast е 0,99, а 90% доверителни интервали са в границите 80,18% - 122,80%.

Разпределение

Средният обем на разпределение (Vd) на бортезомиб варира от 1 659 1 до 3 294 1 след еднократно или многократно интравенозно приложение на доза 1,0 mg/m2 или 1,3 mg/m2 при пациенти с мултиплен миелом. Това означава, че бортезомиб се разпределя широко към периферните тъкани. При концентрации на бортезомиб над диапазона 0,01 до 1,0 pg/ml свързването in vitro с плазмените протеини е средно 82,9% за човешка плазма. Фракцията на бортезомиб, свързана с плазмените протеини не е зависима от концентрацията.

Биотрансформация

Проучвания in vitro с човешки чернодробни микрозоми и човешки с ДНК-експресирани цитохром Р450 изоензими показват, че бортезомиб се метаболизира главно оксидативно чрез цитохром Р450 ензими, ЗА4, 2С19 и 1А2. Основният метаболитен път е деборонизация и формиране на два деборонизирани метаболита, които в последствие претърпяват хидроксилиране до няколко метаболити. Деборонизираните метаболити на бортезомиб са неактивни като 26S протеозомни инхибитори.

Елиминиране

Средният елиминационен полуживот (t1/2) на бортезомиб след многократно прилагане варира от 40 до 193 часа. Бортезомиб се елиминира по-бързо след първата доза в сравнение със следващите дози. Средният тотален телесен клирънс е 102 и 112 1/h след прилагане на първа доза при дози съответно 1,0 mg/m2 и 1,3 mg/m2 и варира от 15 до 32 1/h и от 18 до 32 1/h, след последващо прилагане на дози съответно 1,0 mg/m2 и 1,3 mg/m2.

Специални популации

Чернодробни увреждания

Ефектът на чернодробното увреждане върху фармакокинетиката на бортезомиб е оценен в проучване фаза I по време на първия терапевтичен цикъл, включващо 61 пациенти предимно със солидни тумори и различна степен на чернодробно увреждане, при дози бортезомиб между 0,5 до о 1,3 mg/m2.

В сравнение с пациентите с нормална чернодробна функция, лекото чернодробно увреждане не променя доза-нормализираната AUC на бортезомиб. Въпреки това, средните стойности на дозонормализираната AUC са се повишили с около 60% при пациенти с умерено до тежко чернодробно увреждане. По-ниска начална доза се препоръчва при пациенти с умерено до тежко чернодробно увреждане, като тези пациенти трябва стриктно да се проследява.

Бъбречно увреждане

Фармакокинетично проучване е провеждано при пациенти с различни степени на бъбречно увреждане, които се класифицират съобразно техните стойности на креатининовия клирънс (CrCL) в следните групи:

  • нормално (CrCL > 60 ml/min/1,73 m2, п=12)
  • леко (CiCL = 40- 59 ml/min/1,73 m2, n=10)
  • умерено (CrCL = 20-39 ml/min/1,73 m2, n=9)
  • тежко (CrCL< 20 ml/min/1,73 m2, n=3)

Група диализирани пациенти, които са дозирани след диализа, също е включена в проучването (п=8). Н а пациентите са прилагани интравенозни дози от 0,7 до 1,3 mg/m2 бортезомиб два пъти седмично. Експозицията на бортезомиб (доза-нормализирани AUC и Cmax) е сравнима във всички групи.

Възраст

Фармакокинетиката на бортезомиб се определя след болусно интравенозно приложение два пъти седмично в дози от 1,3 mg/m2 при 104 педиатрични пациенти (2 - 16 години) с остра лимфобластна левкемия (ALL) или остра миелоидна левкемия (AML). Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ, клирънсът на бортезомиб се повишава с увеличаване площта на телесната повърхност (BSA). Средният геометричен (% CV) клирънс е 7,79 (25%) 1/hr/m2, обемът на разпределение при стационарно състояние е 834 (39% ) 1/m2, а елиминационният полуживот е 100 (44%) часа. След коригиране на BSА ефекта, други демографски данни, като възраст, телесно тегло и пол не оказват клинично значими ефекти върху клирънса на бортезомиб. Коригираният за BSA клирънс на бортезомиб при педиатрични пациенти е подобен на наблюдавания при възрастни.

Показания

Зегомиб като монотерапия или в комбинация с пегилиран липозомен доксорубицин или дексаметазон е показан за лечение на прогресиращ мултиплен миелом при възрастни пациенти, които са получили поне един вид предишно лечение и вече са били подложени или са неподходящи за трансплантация на хемопоетични стволови клетки.
 
Зегомиб в комбинация с мелфалан и преднизон е показан за лечение на възрастни пациенти с нелекуван мултиплен миелом, които са неподходящи за високодозова химиотерапия с трансплантация на хемопоетични стволови клетки.
 
Зегомиб в комбинация с дексаметазон или с дексаметазон и талидомид е показан за индукционно лечение на възрастни пациенти с нелекуван мултиплен миелом, които са подходящи за високодозова химиотерапия с трансплантация на хемопоетични стволови клетки.
 
Зегомиб в комбинация с ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон е показан за лечение на възрастни пациенти с нелекуван мантелноклетъчен лимфом, които не са подходящи за трансплантация на хемопоетични стволови клетки.

Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество, към бор или към някое от помощните вещества.
 
Остра дифузна инфилтративна болест на белите дробове и перикарда.
 
Когато бортезомиб се прилага в комбинация с други лекарствени продукти, направете справка с техните Кратки характеристики за допълнителни противопоказания.

Специални предупреждения и предпазни мерки

Когато бортезомиб се прилага в комбинация с други лекарствени продукти, трябва да се направи справка с кратките характеристики на тези други лекарствени продукти, преди започване на лечението с бортезомиб. При употребата на талидомид трябва да се обърне особено внимание на тестването за бременност и изискванията за превенция.

Интратекално приложение

Има случаи с фатален изход при непреднамерено интратекално приложение на бортезомиб. Бортезомиб 1 mg прах за инжекционен разтвор е само за интравенозно приложение, докато бортезомиб 3,5 mg прах за инжекционен разтвор е за интравенозно или подкожно приложение. Бортезомиб не трябва да се прилага интратекално.

Стомашно-чревна токсичност

Стомашно-чревна токсичност, включително гадене, диария, повръщане и констипация са много чести при лечение с бортезомиб. И ма нечести съобщения за случаи на илеус. Поради това, пациентите, които имат констипация трябва да бъдат наблюдавани внимателно.

Хематологична токсичност

Лечението с бортезомиб много често е свързано с хематологична токсичност (тромбоцитопения, неутропения и анемия). В проучвания при пациенти с рецидив на мултиплен миел ом, лекувани с бортезомиб и при пациенти с нелекуван преди това MCL, които са лекувани с бортезомиб в комбинация с ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон (BR-CAP), една от найчесто срещаната хематологична токсичност е преходна тромбоцитопения. Тромбоцитите са най-ниски на ден 11 от всеки цикъл на лечението с бортезомиб и обикновено се възстановяват до изходното ниво до следващия цикъл. Няма данни за кумулативна тромбоцитопения. 

При лечение с бортезомиб се съобщава за стомашно-чревен и интрацеребрален кръвоизлив. По тази причина броят на тромбоцитите трябва да се мониторира преди всяка доза бортезомиб. Лечението с бортезомиб трябва да се спре, когато броят на тромбоцитите е < 25 000/μl, или в случай на комбинация с мелфалан и преднизон, когато броят на тромбоцитите е < 30 000/μl. Потенциалната полза спрямо риска от лечението трябва да се прецени внимателно и, в частност, при случай на умерена до тежка тромбоцитопения и рискови фактори за кървене.

По време на лечението с бортезомиб трябва често да се проследява пълната кръвна картина (ПКК) с диференциално броене, включително и броят на тромбоцитите. Трябва да се обмисли преливане на тромбоцити, когато е клинично необходимо.

При пациенти с MCL се наблюдава преходна неутропения, която е обратима между циклите, без данни за кумулативна неутропения. Неутрофилите са най-ниски на ден 11 от всеки цикъл на лечение с бортезомиб и обикновено се възстановяват до изходното ниво до следващия цикъл.

Реактивиране на херпес зостер вирус

При пациенти, лекувани с бортезомиб, се препоръчва антивирусна профилактика. При фаза III проучване при пациенти с нелекуван мултиплен миелом, общата честота на реактивирането на херпес зостер е по-честа при пациенти, лекувани с бортезомиб+мелфалан+преднизон, в сравнение с тези на мелфалан+преднизон (съответно 14% и 4%).

Реактивиране и инфекция с вирусен хепатит В (HBV)

Скрининг за HBV трябва винаги да се извършва при пациенти с риск от инфекция с HBV преди започване на лечението, когато ритуксимаб се използва в комбинация с бортезомиб. Носителите на вируса на хепатит В и пациенти с анамнеза за хепатит В, трябва да бъдат внимателно наблюдавани за клинични и лабораторни признаци на активна HBV инфекция по време на и след комбинирано лечение на ритуксимаб с бортезомиб. Трябва да се обмисли антивирусна профилактика.

Прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ)

Докладвани са много редки случаи на инфекция с вируса на John Cunningham (JC), с неизвестна причинно-следствена връзка, при пациенти, лекувани с бортезомиб с резултат ПМЛ и смърт. Пациентите с диагноза ПМЛ са имали предшестваща или са провеждали едновременно имуносупресивна терапия. Повечето случаи на ПМЛ са диагностицирани в рамките на 12 месеца от първата доза бортезомиб. Пациентите трябва да се проследяват на редовни интервали за всички нови или влошаващи се неврологични симптоми или признаци, които могат да бъдат показателни за ПМЛ като част от диференциална диагноза за проблеми с ЦНС. Ако има съмнение за диагноза ПМЛ, пациентите трябва да бъдат консултирани със специалист по ПМЛ и да се предприемат подходящи диагностични мерки за ПМЛ. Лечението с бортезомиб трябва да се прекрати, ако се диагностицира ПМЛ.

Периферна невропатия

Лечението с бортезомиб много често се свързва с периферна невропатия, която е предимно сензорна. Има, обаче, докладвани съобщения за случаи на тежка моторна невропатия със или без сензорна периферна невропатия. Честотата на периферната невропатия се увеличава рано при лечението и по време на цикъл 5 е наблюдаван пик. Препоръчително е пациентите да бъдат внимателно проследявани за симптоми на невропатия, като усещане за парене, хиперестезия, хипоестезия, парестезия, дискомфорт, невропатична болка или слабост.

Гърчове

Има редки съобщения за гърчове при пациенти без предишна анамнеза за епилепсия и гърчове. Специално внимание изисква лечението на пациенти, при които съществуват някакви рискови фактори за гърчове.

Хипотония

Лечението с бортезомиб често се асоциира с ортостатична/постурална хипотония. Повечето нежелани реакции са леки до умерени по тежест и се наблюдават по време на лечението. Пациенти, които са развили ортостатична хипотония с бортезомиб (инжектиран интравенозно) не са имали предшестващи лечението данни за ортостатична хипотония. При повечето пациенти се е наложило лечение за тяхната ортостатична хипотония. М алка част от пациентите с ортостатична хипотония са имали синкопни събития. Ортостатичната/постуралната хипотония не е била пряко свързана с болус инфузия на бортезомиб. М еханизмът на тази реакция не е известен, въпреки че отчасти причина може да бъде автономна невропатия. Автономната невропатия може да е свързана с бортезомиб или бортезомиб може да влоши основното заболяване, като диабетна или амилоидна невропатия. Препоръчва се внимание, когато се лекуват пациенти с анамнеза за синкоп, получаващи лекарствени продукти, за които е известно, че се свързват с хипотония; или които са дехидратирани поради рекурентна диария или повръщане. Лечението на ортостатичната/постурална хипотония може да включва адаптиране на антихипертензивните лекарствени продукти, рехидратиране или приложение на минералкортикостероиди и/или симпатикомиметици. Пациентите трябва да бъдат инструктирани да търсят лекарски съвет, ако имат симптоми като замайване, световъртеж или загуба на говора.

Синдром на обратима постериорна енцефапопатия (PRES)

Има съобщения за PRES при пациенти, получаващи бортезомиб. PRES е рядко, често обратимо, бързо развиващо се неврологично състояние, което може да се прояви с гърчове, хипертония, главоболие, летаргия, объркване, слепота и други очни и неврологични нарушения. За потвърждаване на диагнозата се използва образна диагностика на мозъка, за предпочитане ядрено-магнитен резонанс (ЯМР). При пациенти, които развиват PRES, бортезомиб трябва да се спре.

Сърдечна недостатъчност

По време на лечение с бортезомиб се съобщава за остро развитие или обостряне на застойна сърдечна недостатъчност и/или поява на намаляване фракцията на изтласкване на лявата камера. Задръжката на течности може да бъде предразполагащ фактор за проява на белези и симптоми на сърдечна недостатъчност. Пациенти с рисков фактор за сърдечно заболяване или съществуващо такова трябва да бъдат внимателно мониторирани.

Електрокардиографски изследвания

Съществуват изолирани случаи на удължаване на QT-интервала при клинични проучвания, но не е била установена причинно-следствена връзка.

Белодробни нарушения

Рядко се съобщават случаи на остра дифузна инфилтративна белодробна болест с неизвестна етиология, като пневмонит, интерстициална пневмония, белодробна инфилтрация и остър респираторен дистрес синдром (ОРДС) при пациенти получаващи бортезомиб. Някои от тези случаи са били с фатален изход. Преди лечението се препоръчва радиография на гръдния кош, за да послужи като изходно ниво за установяване на потенциални белодробни промени след лечението.

В случай на нови или влошаващи се белодробни симптоми (напр. кашлица, диспнея), трябва бързо да се уточни диагнозата и да се предприеме подходящо лечение. Трябва да се обмисли съотношението полза/риск преди продължаване на лечението с бортезомиб.

Въбречно увреждат

Бъбречните усложнения са чести при пациенти с мултиплен миел ом. Пациентите с бъбречно увреждане трябва да бъдат внимателно проследявани.

Чернодробно увреждане

Бортезомиб се метаболизира от чернодробните ензими. Експозицията на бортезомиб се повишава при пациенти с умерено или тежко чернодробно увреждане, тези пациенти трябва да се лекуват с намалени дози бортезомиб при строго проследяване за токсичност.

Чернодробни реакции

При пациенти, получаващи бортезомиб и съпътстващи лекарствени продукти или имащи сериозни основни заболя вания има редки съобщения за чернодробна недостатъчност. Други съобщавани чернодробни реакции включват повишаване нивото на чернодробните ензими, хипербилирубинемия и хепатит. Тези промени може да бъдат обратими при прекратяване приема на бортезомиб.

Синдром на туморен разпад

Тъй като бортезомиб е цитотоксичен агент и бързо убива злокачествените плазматични клетки и MCL клетките, могат да възникнат усложнения на синдрома на туморен разпад. Пациентите с висок туморен товар преди лечението са с риск за развитие на синдром на туморен разпад. Такива пациенти трябва да бъдат внимателно проследявани и да бъдат взети подходящи предпазни мерки.

Вероятно имунокомплекс-медиирани реакции

Има нечести съобщения за вероятно имунокомплекс-медиирани реакции, като серумна болест, полиартрит с обрив и пролиферативен гломерулонефрит. Приемът на бортезомиб трябва да бъде преустановен, ако се наблюдават сериозни реакции.

Приложение

Лечението трябва да бъде започнато и провеждано под наблюдението на лекар, който има квалификация и опит при употребата на химиотерапевтични продукти. Бортезомиб трябва да се  разтваря от медицински специалист.

Начин на приложение

Зегомиб 1 mg прах за инжекционен разтвор се предлага само за интравенозно приложение.

Зегомиб 3,5 mg прах за инжекционен разтвор се предлага за интравенозно и подкожно приложение.

Зегомиб не трябва да се прилага по други пътища. Интратекалното приложение води до смърт.

Интравенозна инжекция

Зегомиб 1 mg прах за инжекционен разтвор е само за интравенозно приложение. Приготвеният разтвор на Зегомиб 1 3,5 mg се прилага като болус интравенозна инжекция през периферен или централен интравенозен катетър за 3-5 секунди, последвано от промивка с 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор на натриев хлорид. Трябва да изминат най-малко 72 часа между две последователни дози Зегомиб.

Подкожна инжекция

Приготвеният разтвор на Зегомиб 3,5 mg се прилага подкожно в областта на бедрата (дясно или ляво) или корема (отдясно или отляво). Разтворът трябва да се инжектира подкожно, под ъгъл от 45-90о. Местата на инжектиране трябва да се редуват при всяка следваща инжекция. Ако след подкожно инжектиране на Зегомиб се появят реакции на мястото на инжектиране, може да се приложи подкожно по-малко концентриран разтвор на Зегомиб (Зегомиб 3,5 mg да се разтвори до 1 mg/ml вместо до 2,5 mg/ml) или се препоръчва преминаване към интравенозна инжекция.

Дозировка при лечение на прогресиращ мултиплен миелом (пациенти, които са получили поне едно предшестващо лечение)

Монотерапия

Бортезомиб прах за инжекционен разтвор се прилага като интравенозна или подкожна инжекция в препоръчителна доза от 1,3 mg/m2 телесна повърхност два пъти седмично в продължение на две седмици на ден 1, 4, 8, и 11 в 21-дневен лечебен цикъл. Този 3-седмичен период се счита за лечебен цикъл. Препоръчително е пациентите да получат 2 цикъла с бортезомиб след потвърждаване на пълен отговор. Препоръчва се също пациентите с отговор, които не са постигнали пълна ремисия да получават общо 8 цикъла лечение с бортезомиб. Между две последователни дози бортезомиб трябва да изминат поне 72 часа.

Адаптиране на дозата по време на лечението и повторно въвеждане на лечение при монотерапия

Лечението с бортезомиб трябва да бъде спряно при поява на всяка нехематологична токсичност от Степен 3 или всяка хематологична токсичност от Степен 4, с изключение на невропатия. След отзвучаване на симптомите на токсичност, лечението с бортезомиб може да бъде започнато отново с доза, намалена с 25% (1,3 mg/m2 намалена до 1,0 mg/m2; 1,0 mg/m2 намалена до 0,7 mg/m2). Ако токсичността не отзвучи или ако се появи отново при най-ниската доза, трябва да се обмисли преустановяване на терапията с бортезомиб освен, ако ползата от лечението надвишава значително рисковете.

Невропатична болка и/или периферна невропатия

Пациентите, които имат свързана с бортезомиб невропатична болка и/или периферна невропатия следва да бъдат третирани както е показано в таблицата. Пациентите с предшестваща тежка невропатия трябва да бъдат лекувани с бортезомиб само след внимателна оценка риск/полза.

Препоръчително модифициране на дозата при невропатия, свързана с бортезомиб
Тежест на невропатията Модифициране на дозата
Степен 1 (асимптоматична; загуба на дълбоки сухожилни рефлекси или парестезия) без болка или загуба на функция Не
Степен 1 с болка или Степен 2 (умерени симптоми; ограничава инструменталните ежедневни дейности (ADL)) Намаление на бортезомиб до 1,0 mg/m2 или Промяна на схемата на лечение на бортезомиб на 1,3 mg/m2 веднъж седмично.
Степен 2 с болка или Степен 3 (тежки симптоми; ограничава ежедневните дейности по самообслужване ADL) Спиране на лечението с бортезомиб, докато симптомите на токсичност не отзвучат. Когато токсичността отзвучи, повторно въвеждане на лечение с бортезомиб и намаляване на дозата до 0,7 mg/mведнъж седмично.
Степен 4 (животозастрашаващи последствия; показана е спешна интервенция) и/или тежка автономна невропатия Прекратяване на терапията с бортезомиб.

Комбинирано лечение с пегилиран липозомен доксорубицин

Бортезомиб 1 3,5 mg прах за инжекционен разтвор се прилага като интравеnozna или подкожна инжекция в препоръчителна доза от 1,3 mg/m2 телесна повърхност два пъти седмично в продължение на две седмици на ден 1, 4, 8, и 11 в 21-дневен лечебен цикъл. Този 3-седмичен период се счита за лечебен цикъл. Трябва да изминат най-малко 72 часа между две последователни дози бортезомиб.

Пегилираният липозомен доксорубицин се прилага в доза 30 mg/m2 на ден 4 от лечебния цикъл с бортезомиб като 1-часова интравенозна инфузия след приложението на бортезомиб. Може да се приложат до 8 цикъла комбинирано лечение, стига заболяването да не прогресира и пациентите да понасят лечението. Пациентите, постигнали пълен отговор, може да продължат с още поне 2 цикъла след първите данни за пълен отговор, дори ако това налага повече от 8 цикъла. Пациентите, чиито нива на парапротеин продължават да се понижават и след 8 цикъла, също може да продължат, стига да понасят лечението и да продължават да имат отговор. За допълнителна информация относно пегилирания липозомен доксорубицин, вижте съответната Кратка характеристика на продукта.

Комбинация с дексаметазон

Бортезомиб 1 3,5 mg прах за инжекционен разтвор се прилага като интравенозна или подкожна инжекция в препоръчителна доза от 1,3 mg/m2 телесна повърхност два пъти седмично в продължение на две седмици на ден 1, 4, 8, и 11 в 21-дневен цикъл на лечение. Този 3-седмичен период се счита за лечебен цикъл. Трябва да изминат най-малко 72 часа между две последователни дози бортезомиб. Дексаметазон се прилага перорално в доза от 20 mg на ден 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12 от лечебния цикъл с бортезомиб. Пациентите, постигнали отговор или стабилизиране на заболяването след 4 цикъла от комбинираното лечение, може да продължат да приемат същата комбинация за не повече от 4 допълнителни цикъла. За допълнителна информация относно дексаметазон, вижте съответната Кратка характеристика на продукта.

Адаптиране на дозата при комбинирана терапия при пациенти с прогресиращ мултиплен миелом

За коригиране на дозата бортезомиб при комбинирана терапия, следвайте указанията, описани в монотерапия по-горе.

Дозировка при нелекувани пациенти с мултиплен миелом. които са неподходящи за трансплантация на хемопоетични стволови клетки

Комбинирана терапия с мелфалан и преднизон

Бортезомиб 1 3,5 mg прах за инжекционен разтвор се прилага като интравенозна или подкожна инжекция в комбинация с перорално приложени мелфалан и преднизон. Един 6-седмичен период се счита за лечебен цикъл. В цикли 1-4 бортезомиб се прилага два пъти седмично на ден 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 и 32, а в цикли 5-9, веднъж седмично на ден 1, 8, 22 и 29. Трябва да изминат най-малко 72 часа между две последователни дози бортезомиб. Мелфалан и преднизон трябва да се прилагат перорално на ден 1, 2, 3 и 4 през първата седмица на всеки лечебен цикъл с бортезомиб. Прилагат се девет лечебни цикъла от тази комбинирана терапия.

Адаптиране на дозата по време на лечение и повторно лечение с комбинирана терапия с мелфалан и преднизон

Преди началото на всеки нов цикъл от терапията:

  • броят на тромбоцитите трябва да е >/= 70 х 109/l, а абсолютният брой на неутрофилите трябва да е >/= 1,0 х 109/l 
  • нехематологичната токсичност трябва да е възстановена до степен 1 или до изходно ниво

Дозировка при нелекувани пациенти с мултиплен миелом. които са подходящи за транс плантация на хемопоетични стволови клетки (индукционна терапия)

Комбинирана терапия с дексаметазон

Бортезомиб 1 3,5mg прах за инжекционен разтвор се прилага като интравенозна или подкожна инжекция в препоръчителната доза от 1,3 mg/m2 телесна повърхност два пъти седмично в продължение на две седмици на ден 1, 4, 8, и 11 в 21-дневен лечебен цикъл. Този 3-седмичен период се счита за лечебен цикъл. Трябва да изминат най-малко 72 часа между две последователни дози бортезомиб.

Дексаметазон се прилага перорално в доза от 40 mg на ден 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 и 11 от лечебния цикъл с бортезомиб.

Прилагат се четири лечебни цикъла от тази комбинирана терапия.

Комбинирана терапия с дексаметазон и талидомид

Бортезомиб 1 3,5 mg прах за инжекционен разтвор се прилага като интравенозна или подкожна инжекция в препоръчителната доза от 1,3 mg/m2 телесна повърхност два пъти седмично в продължение на две седмици на ден 1, 4, 8, и 11 в 28-дневен цикъл на лечение. Този 4-седмичен период се счита за лечебен цикъл. Трябва да изминат най-малко 72 часа между две последователни дози бортезомиб.

Дексаметазон се прилага перорално в доза от 40 mg на ден 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 и 11 от лечебния цикъл с бортезомиб. Талидомид се прилага перорално в дневна доза от 50 mg в дните 1-14 и ако се понася добре, дозата се увеличава до 100 mg в дните 15-28, след което може да се увеличи до 200 mg дневно от цикъл 2. Прилагат се четири лечебни цикъла от тази комбинирана терапия. Препоръчва се пациентите поне с частичен отговор да получат 2 допълнителни цикъла.

Адаптиране на дозата за пациенти, подходящи за трансплантация

За адаптиране на дозата на бортезомиб трябва да се следват описаните препоръки за промяна на дозата при монотерапия. В допълнение, когато бортезомиб се прилага в комбинация с други химиотерапевтични лекарствени продукти, в случай на токсичност трябва да се предвиди съответно намаляване на дозата според препоръките в кратките характеристики на тези продукти.

Дозировка при пациенти с нелекуван мантелноклетъчен лимфом (MCL)

Комбинирано лечение с ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон (BR-CAP)

Бортезомиб 1 3,5 mg прах за инжекционен разтвор се прилага като интравенозна или подкожна инжекция в препоръчителната доза 1,3 mg/m2 телесна повърхност, два пъти седмично в продължение на две седмици на ден 1, 4, 8 и 11, последвано от 10-дневен период на почивка от ден 12 до 21. Този 3-седмичен период се счита за лечебен цикъл. Препоръчват се шест цикли с бортезомиб, въпреки че при пациенти с документиран отговор за първи път на цикъл 6, могат да бъдат дадени два допълнителни цикъла бортезомиб. Трябва да изминат най-малко 72 часа между две последователни дози бортезомиб.

Следните лекарствени продукти се прилагат на ден 1 на всеки три-седмичен лечебен цикъл с бортезомиб, като интравенозни инфузии: ритуксимаб в доза 375 mg/m2, циклофосфамид в доза 750 mg/m2 и доксорубицин в доза 50 mg/m2. Преднизон се прилага перорално в доза от 100 mg/m2 на ден 1, 2, 3, 4 и 5 на всеки лечебен цикъл с бортезомиб.

Адаптиране на дозата а по време на лечение при пациенти с нелекуван до сега мантелноклетъчен лимфом

Преди началото на всеки нов цикъл от терапията:

  • Броят на тромбоцитите трябва да е >/= 100 000 клетки/μl и абсолютният брой на неутрофилите (ANC) трябва да е >/= 1 500 клетки/μl
  • Броят на тромбоцитите трябва да е >/= 75 000 клетки/μl при пациенти с инфилтрация на костния мозък или секвестрация на далака
  • Хемоглобин >/= 8 g/dl
  • Нехематологичната токсичност трябва да е възстановена до степен 1 или до изходно ниво

Лечението с бортезомиб трябва да бъде временно преустановено при поява на всяка нехематологична токсичност Степен >/= 3, свързана с бортезомиб (с изключение на невропатия) или хематологична токсичност Степен >/= 3.

В допълнение, когато бортезомиб се прилага в комбинация с други химиотерапевтични лекарствени продукти, подходящо намаляване на дозата на тези лекарствени продукти трябва да се обмисли в случай на токсичност, в съответствие с препоръките в съответната кратка характеристика на продукта.

Специални популации

Старческа възраст

Няма данни, които предполагат необходимост от адаптиране на дозата при пациенти над 65 години с мултиплен миел ом или с мантелноклетъче н лимфом. Не са провеждани проучвания за употребата на бортезомиб при пациенти в старческа възраст, с нелекуван мултиплен миелом, които са подходящи за високодозова химиотерапия с трансплантация на хемопоетични стволови клетки. Следователно не могат да се направят препоръки за дозировката при тази популация. В проучване при пациенти с нелекуван преди това мантелноклетъчен лимфом, 42,9% и 10,4% от пациентите, с експозиция на бортезомиб са във възрастовия диапазон съответно 65-74 години и > 75 години. При пациентите на възраст > 75 години, и двете схеми, BR-CAP и R-CHOP, се понасят по-тежко.

Чернодробно увреждане

Пациенти с лека степен на чернодробно увреждане не се нуждаят от коригиране на дозата и трябва да се лекуват съгласно препоръчителната доза. Пациенти с умерено до тежко чернодробно увреждане трябва да започнат с намалена доза бортезомиб от 0,7 mg/m2 на инжектиране по време на първия терапевтичен цикъл, като повишаване на дозата до 1,0 mg/m2 или по-нататъшно намаляване на дозата до 0,5 mg/m2 могат да се обсъждат на базата на поносимостта на пациента.

Бъбречно увреждане

Фармакокинетиката на бортезомиб не се повлиява при пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане (креатининов клирънс [CrCL] > 20 ml/min/1,73 m2); затова не е необходимо адаптиране на дозата при тези пациенти. Не е известно дали фармакокинетиката на бортезомиб се повлиява при пациенти с тежко бъбречно увреждане, които не са подложени на диализа (CrCL < 20 ml/min/1,73 m2). Тъй като диализата може да понижи концентрациите на бортезомиб, бортезомиб трябва да се прилага след диализната процедура.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на бортезомиб при деца на възраст под 18 години не са установени. 

Бременност

Липсват клинични данни за случаи на експозиция на бортезомиб по време на бременност. Тератогенният потенциал на бортезомиб не е цялостно проучван.
 
В предклинични проучвания, бортезомиб не е имал ефекти върху ембрио-феталното развитие на плъхове и зайци при най-високите дози толерирани от майката. Не са провеждани проучвания с животни за изследване на влиянието на бортезомиб върху раждането и постнаталното развитие. Бортезомиб не трябва да се използва по време на бременност, освен когато клиничното състояние на жената изисква лечение с бортезомиб. Ако бортезомиб се използва по време на бременност или ако пациентката забременее, докато получава този лекарствен продукт, тя трябва да бъде информирана за възможните рискове за плода.
 
Талидомид е известно тератогенно активно вещество при хора, което причинява тежки животозастрашаващи вродени дефекти. Талидомид е противопоказан по време на бременност и при жени с детероден потенциал, освен ако са изпълнени всички условия на програмата за превенция на бременността на талидомид. Пациенти, лекувани с бортезомиб в комбинация с талидомид, трябва да следват програмата за превенция на бременноста при лечение с талидомид. 

Кърмене

He е известно дали бортезомиб се екскретира в кърмата. Поради възможността за сериозни нежелани реакции при кърмачето, кърменето трябва да се преустанови по време на лечението с бортезомиб.

Фертилитет

Не са провеждани проучвания на фертилитета с бортезомиб.

Шофиране и работа с машини

Бортезомиб може да има умерено влияние върху способността за шофиране и работа с машини. Бортезомиб може да бъде свързан много често с умора, често със замайване, нечесто със синкоп и често с ортостатична/постурална хипотония или замъглено зрение. Затова пациентите трябва да бъдат внимателни, когато шофират или използват машини.

Взаимодействия

In vitro проучвания показват, че бортезомиб е слаб инхибитор на цитохром Р450 (CYP) изоензимите 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и ЗА4. П а основание на ограничения принос (7%) на CYP2D6 за метаболизма на бортезомиб, фенотипът на слабите метаболизатори на CYP2D6 не се очаква да повлияе цялостната диспозиция на бортезомиб.
 
По време на клиничните проучвания са съобщени нечесто и често хипогликемия и хипергликемия при диабетици, получаващи перорални хипогликемични лекарствени продукти. При пациенти, приемащи перорални антидиабетни лекарствени продукти и същевременно лекувани с бортезомиб може да се наложи внимателно проследяване на нивата на кръвната захар и адаптиране на дозата на техните антидиабетни продукти.

Нежелани реакции

Нечесто съобщавани сериозни нежелани реакции по време на лечение с бортезомиб включват сърдечна недостатъчност, синдром на туморен разпад, белодробна хипертония, синдром на постериорна обратима енцефалопатия, остра дифузна инфилтративна белодробна болест и рядко автономна невропатия. Най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции при лечение с бортезомиб са гадене, диария, запек, повръщане, умора, пирексия, тромбоцитопения, анемия, неутропения, периферна невропатия (включително сетивна), главоболие, парестезия, намален апетит, диспнея, обрив, херпес зостер и миалгия.
 
Подробна информация относно нежеланите лекарствени реакции може да се намери в приложената Кратка Характеристика на Продукта.
Листовка за пациента
Кратка характеристика на продукта

Покана

Ако сте медицински, здравен или сроден специалист и бихте желали да допринесете за подобряване качеството на тази публикация – да предложите свой собствен авторски текст, фотография или видео, или просто да ни посочите грешка от едно или друго естество, която може да сме допуснали при подготовката на материала, заповядайте!

Други продукти с активна съставка бортезомиб

Коментари