Сърдечна недостатъчност

Сърдечни гликозиди

История: Началото на лечението с дигиталис датира от 1775 г., когато английският лекар W. Withering установява лечебното действие на смес от билки у болни с "воднянка", при които другите лекари не можели да предпишат нищо повече.

Сърдечните гликозиди се съдържат в различни растения като:

• Digitalis purpurea (червен напръстник)
• Digitalis lanata (вълнест напръстник)
• Strophantus kombe (k) и gratus (g)
• Scilla maritima (синчец)
• Convalaria majalis (момина сълза)

Химическа формула: В растението напръстник сърдечните гликозиди са свързани с една молекула глюкоза (Digitalis purpurae) или с по една молекула глюкоза и оцетна киселина (Digitalis lanata). Захарите играят важна роля за поведението на гликозидите в организма (определят резорбцията, излъчването). Чрез химически промени в захарната молекула (метилиране, ацетилиране) или промяна на лекарствената форма резорбцията на гликозидите се повишава.

Характеристика: Сърдечните гликозиди предизвикват повишаване на вътреклетъчния натрий чрез инхибирането на Na/K-ATP-аза. При това се активира Na/Ca - "exchanger" (канал, обменящ Na⁺Ca⁺⁺) и се стига до повишение на вътреклетъчната калциева концентрация. В резултат на това се подобрява електромеханичното предаване, т.е. налице е позитивен инотропен ефект. В терапевтични граници гликозидите инхибират йонната помпа (мембранна Na/K- АТР-аза) само отчасти (10-30% от АТР-азните молекули се ангажират от гликозида), така че вътреклетъчното съотношение K/Na остава непроменено. При токсична концентрация йонната помпа е подтисната в такава степен (над 30% от АТР-азните молекули са ангажирани от гликозидите), че вътреклетъчната концентрация на натрия се повишава, а тази на калия спада. По такъв начин потенциалът на мембраната спада, а склонността кьм спонтанна активност се повишава. Сърдечните гликозиди имат ограничена терапевтична ширина (отношение на токсичната към терапевтична доза), възлизаща на 1.5 - 2.

В напреднала възраст и при прогресиращо сърдечно заболяване с редуциране на контрактилния миокард се стига до ограничаване броя на рецепторите за сърдечни гликозиди (АТР-аза-молекули). При това спада и токсичният праг на гликозидите, а страничните действия настъпват по-рано!

Нивото на токсичния праг зависи и от електролитното равновесие:

• Ca⁺⁺ се повишава
• К⁺ и Мg⁺⁺ се понижават - дигиталисовия ефект (съответно чувствителност)

Важно!!!: При дигитализиран пациент никога не трябва да се осъществява венозен внос на калций! (опасност от тахиаритмии и камерно мъждене!).

Чрез повишаване на калиевата и магнезиевата плазмена концентрация до горната граница на нормата дигиталисовата поносимост може да се подобри.

Сърдечните гликозиди имат четири основни ефекта:

• Положително инотропно действие (повишен контрактилитет на миокарда)
• Положителен батмотропен ефект (повишаване на сърдечната възбудимост)
• Отрицателен хронотропен ефект (забавяне на сърдечната честота - вагусов ефект)
• Отрицателен дромотропен ефект (забавяне на сърдечната проводимост)

Положителният инотропен ефект води до повишаване на ударния обем (съответно на фракцията на изтласкване), понижаване на теледиастолното налягане; при отслабнало сърце кривата на Frank-Starling ce измества нагоре.

Фармакокинетика:

Степен на резорбция: Докато резорбцията на Digitoxin възлиза на 100%, тази на Strophantin e незначителна и прави неговото перорално приложение неподходящо.

Метаболизъм и елиминиране/съответно избор на сърдечни гликозиди при бъбречна недостатъчност:

Digoxin и Strophantin ce излъчват предимно чрез бъбреците и поради това тяхната доза трябва да бъде намалена съобразно степента на ограничение на бъбречната функция (например при креатининов клирънс от 50 ml/min ce дава само половината от поддържащата доза Digoxin). При бъбречна недостатъчност Strophantin e противопоказан.

Digitoxin, който частично се метаболизира до Digoxin, в 60% се отделя през бъбреците, а в 40% - през черния дроб и червата. Тук 25% от него се включват в ентерохепатален кръговрат с циркулация между червата и черния дроб. При бъбречна недостатъчност отделянето на Digitoxin от бъбреците се ограничава, но същевременно с това компенсаторно нараства елиминирането му през червата. Ето защо при бъбречна недостатъчност Digitoxin може да бъде даван в обичайни дози (0,07 mg/d; c евентуално пауза по един ден в седмицата).

Време на полуживот и коефициент на излъчване: При пациенти със здрави бъбреци и черен дроб времето на полуживот възлиза на 1,6 дни за Digoxin и на 6 дни за Digitoxin. След период, равен на около 5 пъти времето на полуживот гликозидът изцяло е елиминиран от организма. Различават се гликозиди с нисък, среден и висок коефициент на излъчване (дневно понижаване на ефекта, упражняван от гликозида, в %). Колкото по-продължителен е периодът на полуживот (съответно колкото по-нисък е коефициентът на излъчване), толкова по-голяма е опасността от кумулация в организма. Това трябва да се има предвид при дозирането на препарата.

Пълна ефективна дрза: Пълната ефективна доза представлява съдържащото се в организма, резорбирано или внесено парентерално, количество (в mg) сърдечен гликозид, което упражнява оптимален (максимален) инотропен ефект.

C определяне на гликозидите в плазмата ce установява тяхната обща концентрация. Предвид различната степен на свързване с плазмените белтъци (Digitoxin - в над 90%, Digoxin - в 30%, Strophantin - в под 10%) за всичките три гликозида при съпоставими терапевтични дози могат да бъдат определени еднакви концентрации на свободния (несвързан с белтъците) гликозид.

Поддържаща доза: За да може да бъде поддържана пълната ефективна доза, на базата на резорбцията и коефициента на излъчване се определя перорална поддържаща доза; тя съответства на дневната загуба на гликозида:

Поддържаща доза = Пълна ефективна доза х Коефициент на излъчване / Коефициент на резорбция

В зависимост от това колко бързо трябва да бъде достигната пълната ефективна доза се различават 3 схеми на насищане:

Бързо насищане: Достигане на пълната ефективна доза в рамките на 2 дни - налице е повишен риск от интоксикация и опасност от артериални емболии, изхождащи от лявото сърце!

Среднобързо насищане: Достигане на пълната ефективна доза в рамките на 3 - 5 дни

• Digoxin:
  • При интравенозно приложение 3 дни по 0,4 mg/d, след което - поддържаща доза от 0,2 mg/d
  • При перорално приложение (препарати с 80% коефициент на резорбция): 3 дни по 0,5 mg/d, след което - поддържаща доза от 0,20-0,30 mg/d
• Digitoxin: При положение, че не съществуват смущения в резорбцията (например сърдечна декомпенсация или лечение с други препарати) схемите на дозиране при венозната и оралната апликация не се различават съществено. Дават се: 3 дни по 0,3 mg/d, след което се включва поддържаща доза от 0,1 mg/d, съответно 0,07 mg/d (при по-възрастни или при пациенти с ниско тегло, както и при такива с бъбречна недостатъчност).
• Strophantin: Вследствие слабата му резорбция строфантинът може да бъде прилаган само венозно. Дозата е 0,25 mg i.v./d

Бавно насищане: Лечението се провежда от самото началото с поддържащата доза, при което пълната ефективна доза се достига след период от около 5 времена на полуживот:

• Digoxin: има Т_1/2 от около 1,6 дни и достигането на пълната ефективна доза става за 8 дни
• Digitoxin: с T_1/2 от 6 дни - достигане на пълната ефективна доза за 1 месец.

Важно!: При заплашваща сърдечна недостатьчност сърдечните гликозиди първоначално трябва да бъдат внасяни само i.v. (бързо настъпване на действието, липса на опасност от смутена чревна резорбция). След постигане на компенсация лечението може да продължи през устата. При това трябва да се взема същият препарат! (по такъв начин се спестяват затрудненията, произтичащи от различната резорбция и различните коефициенти на излъчване). Тъй като пълната ефективна доза на сърдечните гликозиди показва индивидуални различия, а терапевтичната ширина е малка, оптималното дозиране трябва да се определя посредством редовни клинични наблюдения;

Настъпване на сърдечна компенсация: Изчезване на диспнеята и цианозата, забавяне на сърдечната честота, разнасяне на отоците и др. Да се внимава за прояви на начеваща интоксикация (например екстрасистоли). При най-малкото подозрение за предозиране да се осъществи контрол над плазмената концентрация на сърдечните гликозиди.

Показания за лечение със сърдечни гликозиди:

• Хронична, изявена левостранна сърдечна недостатъчност с предимно систолна дисфункция (положителен инотропен ефект)
• Тахиаритмия при предсърдно мъждене/трептене (негативен хроно-/дромотропен ефект)

Дигиталис при пороци

От дигиталисово лечение добре се повлиява митралната инсуфициенция (обемно обременяване); аортната инсуфициенция също е показана за такова лечение, но при нея трябва да се следи сърдечната честота да не спадне под 70/min (по-продължителна диастола = по-голям регургитиращ обем). В случаи на митрална и аортна стеноза дигиталисът не носи полза (възпрепятства оттока на кръвта от камерите). При хипертрофична обструктивна кардиомиопатия дигиталисът е противопоказан по същите съображения.

Сърдечни гликозиди при чернодробна цироза: Прилага се чист Digoxin, който се излъчва непроменен.

Взаимодействия с други лекарства:

• Понижаване резорбцията на гликозидите от: антиацида, Cholestyramin, Colestipol и активен въглен.
• Понижаване клирънса на Digoxin (c необходимост от редуциране на дозата) от Chinidin, калциеви антагонисти, Levodopa, Amiodaron.
• Повишен риск от ритъмни нарушения има:
  • При едновременна терапия със симпатикомиметици, Reserpin, Theophyllin, Succinylcholin, хормони на щитовидната жлеза, калций.
  • При едновременно лечение с медикаменти, които могат да предизвикат хипокалиемия (например диуретици, лаксативни средства, кортикостероиди и др.)
• Повишен риск от брадикардия и AV- (SA-) блок има при едновременно лечение с бетаблокери.

Състояния на понижена поносимост към гликозидите с повишен риск от възникване на странични действия, съответно прояви на интоксикации са:

• Хипокалиемия и хипомагнезиемия, алкалоза, хиперкалциемия
• Хипоксемия
• Cor pulmonale, миокардит, исхемична болест на сърцето
• Пресен сърдечен инфаркт и миокардит
• Бъбречна недостатъчност (кумулация на Digoxin и Strophantin)
• Чернодробна цироза (кумулация на Digitoxin, (5-Methyidigoxin)
• Митрална стеноза (опасност от белодробен оток)
• След кардиоверзия
• Едновременно лечение с медикаменти, които в комбинация със сърдечни гликозиди показват нежелани ефекти
• Напреднала възраст (намален креатининов клирънс!)
• Малка мускулна маса (намален обем за разпределение на сърдечните гликозиди)
• Хипотиреоидизъм

Важно!: Тахикардията при хипертиреоидизъм и микседемът при хипотиреоидизъм могат да бъдат сбъркани със сърдечна недостатъчност и безуспешно лекувани с дигиталис. Ако при нарушение във функцията на щитовидната жлеза допълнително съществува и сърдечна недостатъчност, дигиталисовото лечение е показано и ефикасно. При микседем е налице забавено излъчване на сърдечните гликозиди, така че е необходима редукция на дозата.