Хомоцистеин и сърдечно-съдови заболявания – етиопатогенеза и профилактика

Известна е ролята на нeздравословното хранене в етиопатогенезата на сърдечно-съдовите заболявания (ССЗ) и в частност на коронарната болест. Коронарната болест на сърцето (КБС) в световен мащаб причинява приблизително 50% от смъртността в развитите страни.

Повишеното серумно ниво на хомоцистеина е рисков фактор за атеросклероза, сърдечно-съдови заболявания, МСБ и венозен тромбоемболизъм

В същото време обаче, въпреки многобройните проучвания в тази насока, все още около половината от ССЗ са с недостатъчно изяснена етиопатогенеза. Проблемът е особено актуален за нашата страна не само поради това, че смъртността от ССЗ е на първо място сред останалите заболявания, но и поради тревожния факт, че в България смъртността на мъжете от тези заболявания е най-висока сред 15 от наблюдаваните страни в света (757.5 на 100 000 души население). Епидемиологични проучвания в нашата страна показват много висок риск за ИБС (32.8% в Добричка област, 50.7% в Бургаска), свързан с регистрираната хиперхолестеролемия при изследваните лица. Анкетните данни доказват пряка зависимост между консумацията на мазнини и нивото на общия холестерол в серума.

В исторически аспект първоначално в етиопатогенезата на съдовите дегенеративни заболявания се „обвиняват“ животинските белтъци. По-късно се поставя началото на „липидната теория“, приемаща липидите за водещи в атерогенезата. Счита се, че ролята на липидите като рисков фактор за ИБС е клинично и експериментално доказана. Понастоящем е доказана пряката връзка между съдържанието на мазнини и повишения относителен дял на наситените мастни киселини в храната и коронарната смъртност. Приема се, че ниските нива на HDL-холестерола са доказан рисков фактор за коронарни болести. През 1962 г. Carsоn N.A. и Neill D.W. описват рядко срещаното заболяване хомоцистеинурия, което се дължи на дефект на ензима цистатионин-синтаза. Болните с хомоцистеинурия имат и ранна изява на атеросклеротични промени. При някои проучвания е установено наличието на термолабилни форми на ензима метилентетрахидрофолат-редуктаза (МTХP) при пациенти с ИБС. Тази мутация е предизвикана от заместването на 667 нуклеотид от генетичния код и се изразява в замяната на аланин с валин в ензима. Преди повече от 30 години за първи път се появиха данни за атерогенно действие на хомоцистеина (ХЦ). McCully K. (1969 г.) създаде „хомоцистеиновата хипотеза“, според която хомоцистеинът има пряк токсичен ефект върху съдовия ендотел и предизвиква увеличение на тромбоцитния растежен фактор.

Хомоцистеинът е сяра-съдържаща аминокиселина, която е продукт от интрацелуларния метаболизъм на метионина и е прекурсор на цистеина. Той се окислява до дисулфид, хомоцистеин и смесени хомоцистеин-цистеинови дисулфиди. Всяка една от тези молекулни форми може да съществува в свободна форма или да е свързана с протеини. Свързаният хомоцистеин представлява 70 – 80% от общото количество, докато свободният е около 1%. Тези форми на хомоцистеина в плазмата се наричат тотален плазмен хомоцистеин (ТХЦ).

Най-често използваните методи за определяне на хомоцистеина са два:

1. Имуноензимен метод за определяне на тотален хомоцистеин, който е опростен, експресен и надежден.
2. Хроматографски методи, които са трудоемки и се използват като референтeн метод, главно при прецизни проучвания.

При наши проучвания за определяне на хомоцистеиновата концентрация в плазмата сме използвали газхроматографски метод с масселективен детектор.

Повишеното серумно ниво на ХЦ е рисков фактор за атеросклероза, сърдечно-съдови заболявания, мозъчносъдова болест (МСБ) и венозен тромбоемболизъм. В същото време механизмите на проатерогенния ефект на тази аминокиселина са недостатъчно добре проучени. Все още остава неизяснен въпросът дали хиперхомоцистеинемията (ХХЦ) е по-скоро маркер, отколкото фактор, причиняващ атеросклеротична болест. Метаанализ на 14 проучвания показва, че рискът за коронарна болест нараства с 1.6 пъти за мъжете и 1.8 пъти за жените при всяко повишение на нивото на ХЦ с 5 μmol/l. Трябва да се отбележи, че резултатите от проспективните проучвания, за разлика от трансверзалните и контролираните, разкриват по-малка или липсваща връзка между нивата на ХЦ и ССЗ. Референтните стойности на плазмения ТХЦ са в границите на 5 – 15 μmol/l, но желаните, т.е. нерискови нива, трябва да са по-ниски – 9 – 10 μmol/l . Хиперхомоцистеинемията според някои автори се класифицира като слабо изразена при 11.7 – 16 μmol/l , умерена при 16.1 – 30 μmol/l, междинна при 30.1 – 100 μmol/l и тежка при над 100 μmol/l ХЦ.

Мъжете имат по-високи концентрации на ХЦ в сравнение с жените, като нивата му показват тенденция за нарастване с напредване на възрастта и при двата пола. Това увеличение е средно с около 5% за всяка възрастова декада. При друго проучване, проведено в САЩ, се установяват по-високи стойности на ТХЦ при момчетата в сравнение с момичетата в групата от 3 до 18 години, като тази разлика се увеличава във възрастта от 16 до 18 години.

Голям брой проучвания установяват, че пониженият внос на витамините В6, В9 (фолиева киселина) и В12 се свързва с повишеното ниво на ХЦ в плазмата. Ниските плазмени нива на фолиева киселина и на витамин В1 могат да нарушат конверсията на ХЦ до метионин, при което се повишава плазмената концентрация на ХЦ. Pancharunti и съавт. (1994 г.) намират връзка между пониженото плазмено ниво на витамин В6 и ангиографично установените лезии на коронарните артерии при мъже под 50 години. Витамин В е кофактор на две стъпала от превръщането на ХЦ в цистеин чрез отговора на ХЦ при натоварването с метионин. В редица проучвания се наблюдава обратна връзка между ХЦ и пиридоксал-5-фосфата, който е основна циркулираща форма на витамин В6, докато в други тази връзка е слаба или липсваща. При други проучвания е установена повишена честота на смъртността от инфаркт на миокарда при мъже над 50-годишна възраст, при които е намерено понижено ниво на фолиевата киселина. Petersоn J.C. (1998 г.) намира спиране на прогресирането на атеросклеротичните плаки на коронариите при мъже, приемали допълнително фолиева киселина. При проучване случай – контрола, включващо 750 болни от ССЗ, е установена обратна връзка между плазмената концентрация на ХЦ и плазменото ниво на витамините В6, В9 и В. При 12 контролирани проучвания, включващи 1114 болни от ССЗ, се установява, че допълнителното внасяне на 0.5 – 5 мг фолиева киселина и на 0.5 мг витамни В12 намалява концентрацията на ХЦ с 25 – 30%. Някои автори установяват, че повишаването на вноса на фолиева киселина с 20 мг дневно води до намаление на концентрацията на общия хомоцистеин с около 4 μmol/l.

Повишението на плазмения хомоцистеин с 5 μmol/l повишава много по-силно риска от сърдечно-съдови заболявания, отколкото повишението на холестерола с 0.5 μmol/l.

Артериалната хипертония е независим рисков фактор за ССЗ, като в последно време вниманието бе насочено към директната ѝ връзка с плазменото ниво на хомоцистеина. При проучване, проведено от Faкhradeh H. и съавт. (2005 г.), се установява, че количеството на хомоцистеина е повишено при хипертониците, достоверно изразено при мъжете. Суплементацията с витамините B9 и B има протективен ефект. Тези автори установяват, че повишеният хомоцистеин при хипертониците е по-често съпътстващ фактор, отколкото прекурсор на хипертонията. Последни изследвания показват, че ХХЦ може да играе определена роля в патогенезата на хипертонията. Въздействието на антихипертензивните лекарства върху плазменото ниво на ХЦ са недостатъчно проучени. При изследване на 120 пациенти с доказана хипертония, получаващи 100 мг дневно метопролол сукцинат, след 4-месечно приемане на медикамента нивото на плазмения ХЦ е достоверно намалено спрямо първоначалните базални нива. Това достоверно понижение е установено при жените, но не и при мъжете. При друго едно проучване е изследвана ролята на суплементацията с фолиева киселина при хипертоници. Установено е, че 3-седмичното приемане на 5 мг фолиева киселина понижава систолното налягане средно с 4.7 ± 1.6 mm Hg (р < 0.05).

Редица автори отбелязват, че повишеният ХЦ може да увреди съдовия ендотел, което да доведе до нарушение в показателите на хемостазата (фактор на von Willebrand, фактор VII а, тъканен плазминоген активатор, С-реактивен протеин). Повишеното плазмено ниво на ХЦ е рисков фактор за венозна тромбоза. Тази връзка е добре установена при болни с хомоцистеинурия (Quere I. et al., 2005 г.). Пациенти с хомоцистеинурия имат изявено увреждане на механизмите, регулиращи кръвния поток в съдовете, но при умерено изразена ХХЦ данните са противоречиви. Няма достатъчно ясен консенсус по въпроса за механизмите, чрез които ХЦ предизвиква ендотелна дисфункция. Приемът на фолиева киселина понижава плазменото ниво на ХЦ и подобрява предизвиканата от кръвния поток дилатация на съдовете. Обаче ефектът на фолиевата киселина се проявява единствено във високи дози. Вероятно фолиевата киселина във фармакологични дози увеличава активността на азотния оксид, въздействайки върху интерактивността на азотния оксид. Klerк M. и съавт. (2005 г.) обаче не установяват ефект при суплементирането с фолиева киселина върху факторите на хемостазата и С-реактивния протеин. Diaz dе tuesta и съавт. (2005 г.) установяват при пациенти с тромбоемболична болест понижени серумни нива на витамин В12 , но не и на фолиевата киселина в серума. Липопротеин (а) и плазменият ХЦ са установени като независими рискови атеротромботични фактори при редица проучвания. Някои проучвания показват, че повишението на плазмения ХЦ може да наруши в значителна степен функцията на съдовия ендотел, което впоследствие да намали коронарния кръвоток. При проведено проучване при 53 пациенти с намален коронарен кръвоток е намерено достоверно повишение на хомоцистеиновото ниво в сравнение с контролна група лица (15.5 ± 5.7 срещу 8.7 ± 4.2 μmol/l, р < 0.01). Съдовият ендотел играе важна роля в патофизиологията на съдовите заболявания. Разстройството на предизвиканата от кръвния поток вазодилатация е мярка за ендотелна дисфункция вследствие на редуциращата способност на азотния окис.

Доказателствената връзка, че ХЦ има отношение към атеротромбозата, е установена и при експериментални животински модели. Увреждането на ендотелната функция е опосредствано чрез увеличената инактивация на азотния окис или инхибицията на продуктите на азотния окис вследствие на ендогенно продуцирания азотнооксиден синтезен инхибитор (асиметричен диметиларгинин). Ebbesen l. и Ingerslev J. (2005 г.) изследват въздействието на ХХЦ върху факторите на коагулация при плъхове. Те установяват, че при групата животни с фолиев дефицит и ХХЦ се понижава активността на коагулационните фактори (F XII, F X и F II), докато F VII остава непроменен, а F VIII се повишава. Тези резултати могат да обяснят частично удължената фаза на инициация на коагулационния профил на кръвта при фолиодефицитните хиперхомоцистеинемични плъхове. Приемът на фолиева киселина може да подобри коагулационния профил при тези животни.

Virtanen J.K. и съавт. (2005 г.) оценяват риска от мозъчен инсулт в проспективно кохортно изследване при 1015 мъже на възраст между 46 и 60 години. Aвторите установяват, че повишеният серумен ХЦ е свързан с повишен общ риск от мозъчни инсулти. ХХЦ води до ендотелна дисфункция, по-специално в церебралните артериоли. При тези експериментални проучвания се установяват доказателства, че ХХЦ предизвиква стрес в ендоплазматичния ретикулум, което може да допринесе за развитието на атеросклероза и дисфункция посредством активиране на сигналите по пътищата, водещи до възпаление, оксидативен стрес и апоптоза. От друга страна, повишеното серумно ниво на фолиева киселина може да намали риска от мозъчносъдови инциденти.

Проведени са проучвания за ролята на консумацията на алкохол, сърдечно-съдовия риск, липидните показатели и нивото на ХЦ. При едно проучване, проведено във Франция върху 2126 мъже, се установява, че консумиращите качествени вина имат понижени стойности на липопротеини (а), повишен ХЦ и повишен индекс на телесната маса (ИТМ). Употребяващите бира, ябълково вино и десертни вина имат също така повишен ХЦ. Същото е наблюдавано и при консумиращите вино в малки количества. Пиещите трапезни вина имат повишени стойности на АпоВ, триглицериди и ИТМ. В заключение авторите посочват, че алкохолната консумация води до повишен риск от атеросклеротични заболявания. Gilett M.J. и Burnet J.R. (2005 г.) съобщават за 3 случая при мъже-алкохолици с тежко изразена ХХЦ, при които концентрацията на ХЦ се понижава достоверно след намаляване на алкохолната консумация. При друго проучване, проведено при 988 жени, е оценена връзката между алкохолната консумация, приема на фолиева киселина и концентрацията на плазмения ХЦ. При намален внос на фолиева киселина пациентите, приемащи умерени количества алкохол (повече от 15 гр алкохол дневно) имат достоверно повишен ТХЦ (15.2 ± 2.9 μmol/l) спрямо слабо пиещите (11.3 ± 0.7 μmol/l) и непиещите (11.0 ± 0.8 μmol/l). Обаче намалението на нивото на ТХЦ при повишен внос на фолиева киселина е значително по-добре изразено при умерено пиещите (-6.6 μmol/l), отколкото при слабо пиещите (-2.3 μmol/l) и непиещите (-2.1 μmol/l). В този случай авторите заключават, че умерената алкохолна консумация и ниската активност на МТХФР имат неблагоприятно въздействие върху нивата на плазмения хомоцистеин, но този ефект може да бъде преодолян при достатъчен внос на фолиева киселина. Според други автори серумният ХЦ се увеличава след умерена консумация на червено вино и концентриран алкохол, но не и след умерена консумация на бира. В последния случай това вероятно се дължи на витамин В в бирата, който предотвратява въздействието на алкохола.

Иинтерес представляват проучванията, свързани с вегетарианството, ССЗ и аминокиселината хомоцистеин. При проучвания, проведени при 57 жени-вегетарианки след менопаузата, се установяват повишени нива на ХЦ и понижени концентрации на витамин В12 в кръвта. При едно друго проучване, свързано с определяне на ХЦ-концентрация при вегетарианци, авторите намират достоверно повишение на ХЦ-концентрация при вегетарианците в сравнение с контролната група (23.9 ± 21.3 срещу 11.6 ± 4.9 μmol/l, р < 0.001). Също така се установява, че серумното ниво на витамин В е достоверно понижено при групата на вегетарианците в сравнение с контролната група (171.2 ± 73.6 срещу 265 ± 52.2 pmol/l , р < 0.01; референтни стойности – 220 – 740 pmol/l).

Хранителното суплементиране с витамини от група В, които намаляват серумното ниво на ТХЦ, предполага намаляване на риска от ССЗ. Фолиевата киселина и витамин В намаляват сумарното ниво на ХЦ с 25 – 30% при изследваната популация, която не е получила повишени дози на фолиева киселина, като това намаление е само с 10 – 15% при групата, получила само витамин В9. При тези проучвания 25% понижение на ХЦ е свързано с 10% намаление на ССЗ и около 20% намаление на мозъчносъдовите инциденти. При 2 широкомащабни проучвания в Германия е установено, че пълнозърнестият хляб, пресните плодове, маслиновото масло, гъбите, кръстоцветните зеленчуци, виното и ядките повлияват положително нивото на фолиевата киселина и витамин В в кръвта, което е свързано с понижение на плазмения ХЦ. Този хранителен режим повлиява благоприятно ХЦ-метаболизъм и съответно може да намали риска от ССЗ. Противоположно е въздействието на консумацията на пържени картофи. Умерено изразената ХХЦ преди всичко се проявява при недостатъчно добре балансирано хранене, свързано с ХЦ-метаболизъм. Недостатъчният внос на фолиева киселина е най-важният хранителен фактор, който предизвиква повишение на ХЦ в кръвта. Препоръчителната дневна доза на фолиева киселина е 400 мкгр с подчертан понижаващ ефект (около 20 – 25%) на ХЦ. Допълнителен фактор, оказващ влияние върху количеството на ХЦ в кръвта, се явява витамни В. Витамините В2 и В6 имат слабо изразено влияние върху ХЦ-ниво, въпреки че витамин В2 е свързан индивидуално с ензима МТХФР (677 ТТ-генотип), който може да подобри ХЦ-катаболизъм при възрастните. Ubbinк J.B. и съавт. (1993 г.) при 100 мъже с ХХЦ, разпределени в 5 групи по 20, внасят ежедневно в продължение на 6 седмици 0.65 мг фолиева киселина, 0.4 мг витамин В12 и 10 мг витамин В6. Тези витамини са давани поотделно на всяка група мъже, като 4 група е приемала и трите витамина, а 5 е взимала плацебо. Авторите установяват, че хомоцистеиновата концентрация в серума на изследваните лица е най-силно намалена (49.8%) при мъжете, приемали и трите витамина едновременно. Тези, приемали само фолиева киселина, са имали 41.7% намаление на ХЦ-ниво, докато при групата, приемала витамин В, се установило намаление в ХЦ-концентация с 14.8 %. Не е била намерена промяна в ХЦ-концентрация при групата, приемала витамин В6. В заключение, използването на фолиева киселина като добавка в храната може да намали ХЦ-концентрация. Обаче не е известно дали намаленото ХЦ-ниво може да намали риска от ССЗ.

Повишеният внос на белтъчни храни също повишава ХЦ-ниво, но тези промени са преходни и нивата му се нормализират след 12-часово гладуване. Серинът и цистинът също повлияват метионин-предизвиканото увеличение на ХЦ-концентрация. Консумацията на чай и кафе повишава нивото на ХЦ с 20%. При експериментални изследвания на маймуни Lentz S.R. и съавт. (1996 г.) намират, че диета, богата на метионин и бедна на фолиева киселина и холин, инициира хиперхомоцистеинемия у експериментални животни. Тъй като хомоцистеинът е продукт от метаболизма на една от есенциалните аминокиселини, имащи важно значение в храненето на човека, от това възникват редица въпроси, свързани с приема на храни, богати на метионин. Такива са яйцата, месото, рибата, колбасите, млякото, изварата, т.е. главно животински продукти. Това поставя въпроса за ролята на повишения белтъчен внос в етиопатогенезата на сърдечно-съдовите заволявания, а оттам и за преразглеждане на белтъчната теория в атерогенезата.

Бетаинът и холинът могат да понижат нивото на ХЦ в същата степен, както фолиевата киселина, специално в случаите на повишен внос на метионин. Холинът е прекурсор на бетаина. Olhof M.R. и съавт. (2005 г.) проучват въздействието на суплементирането с холин под формата на фосфатидил-холин, който присъства в храната, върху концентрацията на плазмения ХЦ при здрави мъже с умерено повишен плазмен ХЦ. При дневен внос от 2.6 гр холин за 2 седмици се установява намаление на плазмения ХЦ с 18% (-3 μmol/l). На първия ден от суплементирането еднократна доза от 1.5 гр холин намалява увеличения хомоцистеин с 15% (-4.8 μmol/l). Авторите заключават, че при повишени нива на ХЦ в плазмата, които могат да доведат до ССЗ, допълнителният внос на холин може да намали риска от ССЗ при човека.

От представените литературни данни може да се направи извод, че е необходимо да бъдат проведени допълнителни изследвания за ролята на хомоцистеина и на антиоксидантната система в етиопатогенезата на сърдечно-съдовите заболявания.